Fuentes de datos
En la Fig. 3 se muestra un diagrama de flujo que representa el plan de análisis estadístico. Para todos los análisis se utilizaron datos de resumen de asociación genética disponibles públicamente. Se obtuvo la aprobación ética adecuada y el consentimiento de los participantes en los estudios originales que generaron los datos. En la Tabla 3 se presenta un resumen de las fuentes de datos utilizadas en este estudio. Las estimaciones de la asociación genética se extrajeron de los datos resumidos de los estudios GWAS en 757 601 participantes para la presión arterial sistólica (PAS; corregida por el uso de medicamentos para reducir la presión arterial y el índice de masa corporal) [14]4743 casos de preeclampsia o eclampsia (identificados utilizando datos de registro en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) códigos 8, 9 y 10) y 136 325 controles (mujeres sin un trastorno hipertensivo en el embarazo) [15]7676 casos de diabetes gestacional (identificados mediante datos de registro en los códigos CIE 9 y 10) y 130 424 controles (mujeres sin ninguna morbilidad relacionada con el embarazo) [15]y 155.202 mujeres que han dado a luz al menos una vez por peso al nacer del primer hijo [16]. La variable del peso al nacer del primer hijo se dividió en tres contenedores, que están codificados en 3 categorías de la siguiente manera: 0: peso al nacer del primer hijo por debajo de 7 libras, 1: peso al nacer del primer hijo es de 7 libras, 2: peso al nacer del primer hijo está por encima de las 7 libras. Todos los estudios se realizaron en poblaciones de ascendencia europea. Todos los GWAS se corrigieron por edad, sexo (cuando corresponda) y componentes principales.
Variables instrumentales
Para cada diana farmacológica, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región del gen diana del fármaco (± 10 kB) que se asociaron con la PBE (p < 5 × 10−8) fueron seleccionados como representantes de la perturbación del objetivo del fármaco después de agruparse en un umbral de desequilibrio de enlace por pares de r2< 0,1 utilizando el panel de referencia europeo 1000 Genomes. Para los SNP que reflejan la reducción de la SBP por cualquier mecanismo, tomamos todos los éxitos significativos de todo el genoma del GWAS. Estas variantes también se agruparon en un umbral de desequilibrio de ligamiento por pares de r2< 0,1 utilizando el panel de referencia europeo 1000 Genomes, para imitar el enfoque adoptado para los objetivos farmacológicos en la mayor medida posible. En el archivo adicional 2: Fig. S1 se muestra un diagrama de flujo que muestra el número de SNP en cada etapa. La lista completa de SNP para los diferentes objetivos se presenta en el archivo adicional 1: tablas S1 y S12-S17. Las ubicaciones de genes para los objetivos de fármacos BB y CCB se informan en la Tabla 1.
Aleatorización mendeliana
Las estimaciones de MR para la reducción de la PAS a través de las dos clases de medicamentos antihipertensivos en los resultados del embarazo se generaron utilizando el modelo ponderado de varianza inversa (IVW) de dos muestras [17] con corrección de error estándar para baja dispersión. Esto fue implementado en el DosMuestraMR versión del paquete 0.5.6 [18]en R versión 4.1.0 [19]. Si solo había una única variante disponible, usamos el índice de Wald para estimar el efecto. Los resultados se informan como razones de probabilidad (OR) o coeficientes beta escalados por 10 mmHg de reducción de la PAS con intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %). MR es un método que, bajo tres supuestos centrales, pretende estimar efectos causales. Estos tres supuestos centrales son: cada variante debe estar asociada con la exposición (supuesto de relevancia), cada variante no está asociada con ninguna variable de confusión potencial (supuesto de independencia) y cada variante debe estar asociada solo con el resultado a través del issue de riesgo (exclusión). restricción) [20]. Un valor de la estadística F por encima de 10 se utiliza como regla common en la literatura de variables instrumentales para respaldar que el supuesto de relevancia parece cumplirse. Para los otros dos supuestos (supuesto de independencia y restricción de exclusión), es algo más difícil demostrar su validez. Dado que estudiamos objetivos farmacológicos conocidos para reducir la PAS, esto mejora nuestra confianza en el uso de variantes asociadas con la PAS en los genes que codifican estos objetivos farmacológicos. Además, implementamos métodos más resistentes a las violaciones de los supuestos de aleatorización mendeliana convencionales: análisis MR-Egger, el método de la mediana ponderada y MR-PRESSO. Los métodos se describen en el Archivo adicional 2: Nota complementaria.
Dado que se probaron 3 resultados diferentes (preeclampsia o eclampsia, diabetes gestacional y categoría de peso al nacer del primer hijo), se aplicó una corrección de Bonferroni al interpretar el pags-valor de significación estadística 0,05/3 = 0,017.
colocalización
Para la región del gen BB (ADRB1), también se realizó una prueba bayesiana de colocalización genética para investigar la probabilidad de que el par exposición-resultado tuviera variantes causales compartidas versus distintas [21]. Para estos análisis, el paquete R coloc (versión 5.1.0) fue utilizado [21]. Se llevaron a cabo análisis aproximados de colocalización del issue de Bayes (usando la función coloc.abf), que asume que hay como máximo 1 SNP causal en la región del gen para cada rasgo. El método permite las siguientes hipótesis:
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H0: sin variantes causales en la región del gen.
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H1: solo el rasgo 1 tiene una variante causal en la región del gen.
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H2: solo el rasgo 2 tiene una variante causal en la región del gen.
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H3: ambos rasgos tienen una variante causal diferente en la región del gen.
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H4: ambos rasgos tienen una variante causal compartida en la región del gen.
Como probabilidades previas de las diferentes hipótesis se utilizaron los valores a priori de incumplimiento: ({p}_{1}={p}_{2}={10}^{-4}),({p}_{12}={10}^{-5}). A partir de los datos y a priori, el método calcula las probabilidades a posteriori de las diferentes hipótesis [21]. En Archivo adicional 2: Nota complementaria, discutimos el uso de priores con más profundidad y volvemos a ejecutar nuestros análisis usando diferentes valores para el prior conjunto ({p}_{12}).
La evidencia de una variante causal compartida se concluyó cuando la probabilidad posterior de H4 supera un valor de 0,5 (esto significa que a posteriori una variante causal compartida es más possible que variantes causales distintas). Si se encontró una variante causal compartida para el par, esto aporta más evidencia de que el objetivo y el resultado del fármaco antihipertensivo comparten un mecanismo causal, y que es poco possible que cualquier asociación de MR identificada sea atribuible a confusión genética a través de una variante en el desequilibrio de ligamiento. Este análisis no se realizó para el objetivo CCB en su conjunto, porque está compuesto por varias proteínas codificadas por diferentes genes. Sin embargo, inspeccionamos cada región CCB por separado para verificar que esté completa.
Dado que la colocalización se está realizando para explorar la solidez de una asociación de RM con posibles factores de confusión genéticos, se consideró que un H4 > 0,5 representa evidencia de colocalización, ya que esto sugeriría que hay más evidencia de una variante causal compartida que variantes causales distintas subyacentes. la asociación MR entre la exposición y el resultado.
Análisis de sensibilidad
Para explorar adicionalmente la solidez de nuestros hallazgos a la consideración de las estimaciones de la asociación genética de la presión arterial específicas para mujeres, o relacionadas con la presión arterial diastólica (PAD) en lugar de la PAS, repetimos adicionalmente los análisis usando instrumentos seleccionados de datos GWAS obtenidos en mujeres, y en PAD en lugar de PAS. Los detalles completos se proporcionan en el Archivo adicional 2: Nota complementaria.
