Crisol del Dr. Boreham: ¿Se arrodillará la FDA después de las pruebas de fase III de Paradigm?

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El tipo de relaciones de inversión de Paradigm Biopharmaceuticals (ASX:PAR), Simon White, es un poco diferente al promedio de las corporaciones biotecnológicas a sueldo, dado que en realidad probó el remedio que está promocionando.

White, futbolista del Carlton Football Club de la AFL, se sometió a no menos de ocho cirugías de rodilla durante su carrera de ocho años y 87 partidos, incluidas múltiples reconstrucciones.

Cuando el defensor se retiró en 2017, sus articulaciones no estaban de buena forma.

“Estaba teniendo un dolor muy fuerte por la noche. Salía a correr y me quedaba despierta cinco o seis horas porque no me sentía cómoda”.

Después de probar de todo, desde células madre hasta liposucción, acudió al médico del membership de Carlton, Philip Bloom, y se unió a los aproximadamente 400 deportistas que el médico había tratado con el viejo fármaco reinventado pentosan polisulfato de sodio (PPS).

El PPS no está aprobado, pero se usa bajo el esquema de acceso especial de la Administración de Bienes Terapéuticos.

Tres años después, White duerme mucho más profundamente y todavía se pone las botas para el equipo beginner East Doncaster (Eastern Football League).

El compañero de equipo de White en Carlton, el volador Andrew Walker, también se ha beneficiado del PPS, ya que su gimnasia aérea le ha causado graves daños en las rodillas.

“Jugué contra él en un scratch match de pretemporada el año pasado y todavía se mueve tan bien como siempre”, cube White.

La larga lista de pacientes atletas de Paradigm, incluida la leyenda de Carlton, Greg ‘Diesel’ Williams, ejemplifica el poder persuasivo de la evidencia del mundo actual (RWE).

Pero aunque la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. es más receptiva a RWE, las anécdotas no tienen la seriedad de un ensayo clínico a gran escala y bien construido.

En ese sentido, la agencia finalmente ha permitido que Paradigm siga adelante con dos ensayos de Fase III que probarán (o no) que su medicamento reutilizado son las rodillas de abeja.

Zilosul por dosis

Bien, demos un paso atrás.

Renombrado Zilosul por Paradigm, PPS es un compuesto antiinflamatorio hecho de hemicelulosa de madera de haya (no se ría: la aspirina solía estar hecha de corteza de sauce).

Con el tiempo, el PPS se ha utilizado para tratar una afección de la vejiga y la trombosis venosa profunda.

En lo que respecta a la osteoartritis, comúnmente se recetan medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, que según la compañía, a menudo son ineficaces para tratar la causa raíz, o analgésicos a base de opioides.

Hasta el momento, Zilosul se ha utilizado en unos 600 pacientes, principalmente a través de esquemas de acceso especiales, pero también en un ensayo de fase IIb de 112 pacientes.

Además de los pateadores de la AFL del balón de fútbol Sherrin, 10 futbolistas estadounidenses (Liga Nacional de Fútbol Americano) también han recibido tratamiento por el crujido de sus articulaciones, en el marco de un programa de acceso especial de EE. UU.

También se ha llevado a cabo un ensayo de Fase II (ver más abajo).

Además de las rodillas dudosas, Paradigm está considerando otras afecciones, como la osteoartritis viral (fiebre de Ross River) y la rara enfermedad muco-poli-sacaridosis (MPS).

Dado el ángulo de inflamación, Covid-19 también está en la mezcla.

Pero, ¿de dónde viene el PPS?

Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson) vende una formulación oral de PPS con el nombre de Elmiron, para tratar una dolorosa enfermedad de la vejiga llamada cistitis intersticial.

Paradigm tiene un acuerdo de suministro exclusivo con el único fabricante de PPS aprobado, Bene Chempharma de Alemania.

De lo contrario, Paradigm tiene patentes sobre las indicaciones relevantes en forma oral o tópica inyectada. Las patentes tienen vigencia hasta 2035 o 2040.

La empresa describe el acuerdo de suministro con Bene Chempharma, en virtud del cual Bene recibe una regalía del dos por ciento, como equivalente a una protección de patente.

Cambios en la gestión de paradigmas

Paradigm fue fundado por Paul Rennie y Graeme Kaufman y cotizó en ASX el 18 de agosto de 2015, habiendo recaudado $8 millones a 35 centavos cada uno.

Rennie period el jefe de desarrollo de productos de Mesoblast. Kaufman fue director financiero de CSL durante la privatización del gigante del plasma, así como vicepresidente ejecutivo de Mesoblast y presidente de Bionomics.

Kaufman renunció como director (y presidente) de Paradigm en junio de 2020 por motivos de salud. En noviembre del año pasado, Rennie cedió su cargo de director ejecutivo y ahora ocupa el puesto de presidente.

La directora y directora médica, la Dra. Donna Skerrett, asumió el cargo de jefa interina, pero ahora puede volver a sus funciones de directora médica después del nombramiento del ejecutivo de atención médica de EE. UU. Marco Polizzi.

Desde el 1 de julio, Polizzi tiene 30 años de experiencia en la industria farmacéutica en diversos roles comerciales. En Sandoz, creó una unidad de mercados especializados y de hospitales y también estableció nuevas divisiones en Mallinckrodt Pharmaceuticals y JHP Pharma.

Polizzi permanecerá en los EE. UU., lo cual está bien en nuestros libros dado que es donde se lleva a cabo el juicio elementary.

Actualización clínica (y resumen)

Como se informó en diciembre de 2018, el ensayo native de Fase IIb mostró que el 46 % de los pacientes tenían una reducción del dolor del 50 % o más después de 53 días, en comparación con el 22,5 % del grupo de placebo. El ensayo inyectó PPS en la rodilla y lo comparó con solución salina inyectada.

Curiosamente, en ese momento, el corredor Morgans se separó del equipo de porristas y denominó los resultados de la osteoartritis de Fase IIb (y seguimiento) como «poco convincentes y carentes de evidencia clínica sustantiva».

¡Aguafiestas!

La FDA estuvo de acuerdo y, en abril de 2020, rechazó la solicitud de aprobación de Paradigm, que se basó en un ensayo de fase III planificado y «bibliografía publicada» (no, no Emily Bronte).

“Tendremos dos ensayos de Fase III adecuados y bien controlados, gracias”, dijo el regulador a la compañía.

Después de haber estado en «suspensión clínica» de la FDA durante la mayor parte de los nueve meses, los dos ensayos fundamentales y de confirmación de Fase III solicitados ahora están en marcha.

Con la inscripción de alrededor de 900 y 735 pacientes con osteoartritis de rodilla, respectivamente, los ensayos fundamentales y de confirmación se llevarán a cabo en 56 sitios, aproximadamente la mitad de ellos en los EE. UU. El resto está en Europa, Gran Bretaña y Australia.

El tratamiento consiste en inyecciones autoadministradas semanales durante seis semanas.

En los EE. UU., el criterio principal de valoración es el dolor, utilizando la escala de dolor de 24 preguntas de las Universidades de Western Ontario y McMaster (Womac).

La función de la rodilla es un criterio de valoración secundario.

En Europa, el dolor y la función (frente al placebo) son los criterios de valoración secundarios.

A finales de este año, la compañía espera publicar datos provisionales de un estudio exploratorio de fase II sobre el potencial modificador de la enfermedad en pacientes con osteoartritis de rodilla, analizando biomarcadores de progresión de la enfermedad e imágenes radiográficas de cualquier lesión de la médula ósea.

Paradigm también está llevando a cabo dos estudios de Fase II más pequeños para muco-polisacaridosis, en vista de un acuerdo de desarrollo conjunto para avanzar más allá de eso.

Finanzas y rendimiento

Si bien Paradigm tenía poco menos de $ 40 millones en el banco a fines de marzo, y en junio cobró un incentivo fiscal federal de investigación y desarrollo de $ 8.9 millones, la dura realidad es que necesitará más ganancias para completar las pruebas.

Bell Potter asume una recaudación de alrededor de $ 70 millones en 2023.

Paradigm no ha revelado el costo de los juicios, aunque los $ 80 millones se han difundido. O al menos hemos difundido ese número…

En los días más felices de antaño, Paradigm recaudó $ 35 millones en 2020 y $ 78 millones monstruosos (a través de una oferta de colocación y derechos) en 2019.

En los últimos 12 meses, las acciones de Paradigm han oscilado entre $2,53 (principios de noviembre de 2021) y 90 centavos actualmente. Alcanzaron un máximo de $ 4.20 a fines de enero de 2020.

Las acciones han perdido el 53 por ciento de su valor en los últimos 12 meses y fueron expulsadas del ASX300 en marzo. Pero no se lo tome como algo private: ese destino corrió con otros biotecnólogos.

Precio de las acciones de Paradigm Biopharmaceuticals hoy


Economía convincente…

Con base en el trabajo de una compañía de investigación de mercado international que utiliza datos de pacientes no identificados de pagadores (aseguradores) y médicos, Paradigm confía en que puede cobrar $2500 USD por curso de tratamiento.

La gerencia espera que para cuando se presente una nueva solicitud de medicamento en 2025, los datos de retratamiento estén disponibles.

La importancia de esto es que el fármaco podría tratar la osteoartritis como una condición crónica en curso y esto estaría en la etiqueta.

“Estamos buscando una terapia de segunda línea para el dolor y la función en este momento”, cube White. «Esto no implica el hecho de que investigaremos las propiedades modificadoras de la enfermedad que habrían disparado el precio».

Los comentarios regulatorios de EE. UU. y Europa también sugieren que la compañía podría hacer un ensayo más pequeño para la osteoartritis de cadera y también ganar una etiqueta para eso.

Las caderas y las rodillas representan el 70 por ciento del mercado complete direccionable para la osteoartritis.

…. pero los nativos están inquietos

Presumiblemente reflejando la frustración de los inversionistas por el largo camino de desarrollo, los accionistas votaron un segundo informe de remuneración en la reunión common anual del 25 de enero, así como una propuesta para otorgar acciones de incentivo a Rennie.

De hecho, la friolera de 68 por ciento de los votantes se opuso a esto último. La propuesta de remuneración no alcanzó el umbral de aprobación del 75 por ciento, con el voto en contra del 38 por ciento de los accionistas.

Dado que sucedió lo mismo el año pasado, el voto ‘no’ se consideró una segunda huelga, lo que desencadenó una moción para derramar la junta. Pero como es el caso con la gran mayoría de las segundas huelgas, los inversionistas no fueron tan atrevidos y rechazaron rotundamente el voto indirecto.

La AGM, por cierto, se retrasó para permitir una reunión en persona, como lo permiten las reglas de Covid. Dio la casualidad de que el jamboree se llevó a cabo virtualmente, de todos modos.

Diagnóstico del Dr. Boreham:

La historia de Paradigm causó bastante revuelo entre el registro minorista de la compañía, al menos antes de que los inversores se dieran cuenta de que la FDA no se dejaría convencer por las historias de los deportistas sobre una cura milagrosa por sí sola.

La drástica retirada del sector international de la biotecnología, en función de la aversión common al riesgo y el ultimate de la period del dinero barato, no ayuda.

Por supuesto, el problema va más allá de los deportistas: hay más de 30 millones de enfermos de artrosis en Estados Unidos y unos tres millones aquí.

Hasta cierto punto, los resultados del ensayo de Fase III son binarios, en el sentido de que los criterios de valoración se cumplirán o no. “La realidad es que si su programa principal falla, está en Struggle Street”, le dijo Rennie a su columnista en abril de 2020.

Pero en esta period de subconjuntos de pacientes de extracción de datos, es possible que algo se pueda salvar de un resultado deficiente. Y el dolor, aunque muy actual, es una medida subjetiva.

Dado el arraigado problema de los opiáceos en Estados Unidos, la FDA bien podría otorgar el beneficio de la duda si los resultados del ensayo son medio decentes.

En palabras de Bell Potter: «Zilosul tiene el potencial de convertirse en uno de los medicamentos más vendidos de todos los tiempos si se cumplen las afirmaciones de modificación de la enfermedad y reducción del dolor».

White señala que con sitios de prueba en múltiples geografías, la prueba podría abrir la aprobación en Europa y Australia y posiblemente en Canadá: «el mercado podría haber perdido eso un poco».

Con múltiples aprobaciones, Paradigm realmente estaría pateando goles. Pero por el momento es una propuesta de trimestre a trimestre, contra una fuerte brisa, a medida que se desarrollan las pruebas cruciales.

Divulgación: el Dr. Boreham no es un médico calificado y no posee un doctorado de ningún tipo. Pero tiene un conjunto decente de femororrotuliano y femorotibial y eso es todo lo que patea.

Esta columna apareció por primera vez en Biotech Daily

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