Algunos diseñadores de medicamentos están adoptando los ‘efectos secundarios’

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Muchos medicamentos afectan a más de un objetivo en el cuerpo: algunos diseñadores de fármacos están adoptando los 'efectos secundarios'

Las drogas no siempre se comportan exactamente como se espera. Si bien los investigadores pueden desarrollar un fármaco para realizar una función específica que tal vez se adapte a un perfil genético específico, a veces el fármaco puede realizar varias otras funciones fuera de su propósito previsto.

Este concepto de fármacos con múltiples funciones, denominado polifarmacología, puede tener consecuencias no deseadas. Esta es una ocurrencia común para los medicamentos contra el cáncer en ensayos clínicos que pueden tener efectos secundarios dañinos y toxicidad en el tratamiento.

Pero la polifarmacología puede ser, de hecho, la norma para la mayoría de los medicamentos, no la excepción. Entonces, en lugar de ver la capacidad de un fármaco para realizar muchas funciones como un defecto, los científicos de datos biomédicos como yo y mis colegas de laboratorio creemos que se puede utilizar para nuestro beneficio en el diseño de fármacos que aborden toda la complejidad de la biología.

Las drogas a menudo realizan múltiples tareas en las células

Cuando los científicos hablan de drogas, les gusta referirse a su mecanismo de acción, o MOA, esencialmente, exactamente lo que hace una droga cuando ingresa al cuerpo. Sin embargo, es posible que el MOA oficial de un fármaco no incluya todas las formas en que puede afectar a las células.

Por ejemplo, el mecanismo de acción de un medicamento etiquetado como inhibidor de VEGF es bloquear la actividad de una proteína llamada VEGF, o issue de crecimiento endotelial vascular, en una célula. Si bien el VEGF desempeña un papel importante en la creación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso que es basic para el desarrollo de tejidos sanos, también puede ser un sello distintivo del cáncer. El bloqueo de VEGF puede detener la formación de nuevos vasos sanguíneos que suministran nutrientes a los tumores y prevenir el crecimiento y la propagación de muchos tipos de cáncer.






Como en el caso de la talidomida, una ligera diferencia en la estructura química puede marcar una gran diferencia en la forma en que una droga afecta el cuerpo.

Actualmente hay 14 medicamentos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos aprobados en los EE. UU. para tratar el cáncer, y la mayoría tiene como objetivo el VEGF. Quizás se pregunte por qué hay tantos medicamentos diferentes disponibles si todos inhiben la misma proteína. La respuesta se scale back a la polifarmacología: si bien lo más possible es que todos funcionen bloqueando el VEGF de alguna manera, es possible que cada uno tenga alguna otra función que puede ser exclusiva de ese medicamento. Esa función alternativa puede causar efectos secundarios o solo funcionar en ciertas condiciones.

VEGF pertenece a un grupo más grande de proteínas llamadas tirosina quinasas receptoras, o RTK, que son difíciles de atacar individualmente. Muchos medicamentos que se dirigen a un tipo de RTK, como VEGF, también se dirigen indiscriminadamente a otros RTK porque comparten una estructura química related, lo que puede causar efectos secundarios no deseados.

Por ejemplo, en 1999, los científicos descubrieron que el infame fármaco talidomida para las náuseas matutinas también funcionaba como inhibidor del VEGF para tratar el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre. Este fue un triunfo para un medicamento que, solo 70 años antes, fue prohibido en todo el mundo después de causar graves detecciones de nacimiento en aproximadamente 10,000 bebés, sin incluir abortos espontáneos y mortinatos.

Al igual que la talidomida, muchas sustancias químicas afectan el cuerpo de muchas maneras diferentes, y su mecanismo de acción completo aún no se comprende por completo. Incluso algunos medicamentos aprobados como el litio, el paracetamol y muchos antidepresivos aún tienen un MOA poco claro.

Quizás el ejemplo más famoso de la casualidad de la polifarmacología es Viagra, un fármaco que se desarrolló originalmente para problemas cardiovasculares pero que luego se aprobó para la disfunción eréctil. Curiosamente, hay evidencia emergente de que Viagra también funciona como un activador de VEGF, lo que puede ayudar a tratar un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco.






El aprendizaje automático puede ayudar a predecir cómo la estructura química de cualquier medicamento en specific podría afectar el cuerpo.

Aprovechando la polifarmacología

El problema es que cuando toma un fármaco con múltiples funciones, no puede aislar un efecto deseado de todos los demás: los obtiene todos a la vez. Los investigadores pueden reaccionar a la polifarmacología de dos maneras. Los científicos pueden intentar diseñar mejores medicamentos que se dirijan a un solo objetivo específico. Alternativamente, los científicos pueden abrazar la complejidad de la biología y tratar de aprovechar los efectos multifacéticos que pueden ofrecer los medicamentos.

Muchos medicamentos existentes tienen mecanismos desconocidos que pueden aprovecharse como una fortaleza, en lugar de una debilidad. Los investigadores pueden usar la polifarmacología para reutilizar medicamentos existentes para otras afecciones, lo que scale back el tiempo y el costo del desarrollo de nuevos tratamientos. Hay toda una industria de médicos y científicos que actualmente intentan hacer exactamente eso. Los químicos y los diseñadores de fármacos también están diseñando deliberadamente fármacos con múltiples funciones para combatir enfermedades complejas como el cáncer y la diabetes tipo 2, que pueden tener múltiples objetivos que pueden escapar a los tratamientos de una sola función.

Pero para aprovechar la polifarmacología de los medicamentos existentes, los investigadores necesitan una forma de medirla. Por lo normal, los químicos estudian los mecanismos de las drogas a través de laboriosos experimentos que prueban las drogas una por una y no siempre conducen a respuestas concluyentes. Sin embargo, los nuevos enfoques experimentales, como la detección de fármacos fenotípicos, que miden el efecto normal del fármaco en lugar de tratar de reducir su mecanismo de acción, permiten a los investigadores medir miles de fármacos diferentes en un solo experimento.

Mis colegas y yo usamos este enfoque para predecir todos los efectos de medicamentos específicos, usando nada más que imágenes de células. Recolectamos 159 millones de instantáneas de células que reaccionan a más de 1300 medicamentos diferentes y luego aplicamos un algoritmo de aprendizaje automático para identificar patrones importantes en las imágenes. En lugar de enseñarle al algoritmo a buscar detalles específicos, le permitimos buscar datos en las imágenes que le permitieran predecir mejor cómo reaccionaría una célula a diferentes tipos de medicamentos.

Nuestro modelo reutilizó un enfoque llamado aritmética del espacio latente, desarrollado originalmente con imágenes de rostros humanos, para predecir fármacos con polifarmacología. Así como el algoritmo authentic podía simular la imagen de un hombre con gafas, nosotros podíamos simular el aspecto de una célula cuando se trata con un fármaco que tiene múltiples mecanismos de acción.

Sin embargo, nuestro modelo estaba lejos de ser perfecto. Muchos mecanismos de acción de las drogas no se pudieron simular bien, y estábamos limitados por el conocimiento existente, probablemente incompleto, sobre cómo funcionaban las diferentes drogas. El trabajo adicional para desmitificar cómo los diferentes mecanismos de los fármacos afectan a las células en un contexto más amplio podría ayudar a mejorar la predicción de todas las funciones potenciales de un fármaco, lo que generaría más posibilidades de tratamiento para cada compuesto.

Creo que adoptar la polifarmacología como una consecuencia inevitable del uso de fármacos para tratar enfermedades puede ayudar a los investigadores a reimaginar el proceso de descubrimiento de fármacos. ¿Podríamos diseñar un fármaco que se dirija a todos los receptores que se vuelven locos en el tumor de un paciente específico? ¿Podríamos usar la inteligencia synthetic para simular cómo podría verse y comportarse en el cuerpo un compuesto farmacológico potencial? ¿Podría la polifarmacología ser realmente la respuesta a la medicina de precisión en lugar de uno de sus mayores desafíos? Un cambio de mentalidad podría ser el primer paso para responder a estas preguntas.


Un estudio muestra que VEGF-A puede aumentar la expresión de los receptores de dopamina D2 en las células endoteliales


Más información:
Yuen Ler Chow et al, Predicción de la polifarmacología de fármacos a partir de lecturas de morfología celular utilizando la aritmética del espacio latente del autocodificador variacional, PLOS Biología Computacional (2022). DOI: 10.1371/diario.pcbi.1009888

Proporcionado por La Conversación

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo authentic.La conversación

Citación: Muchos medicamentos afectan a más de un objetivo en el cuerpo: algunos diseñadores de fármacos están aceptando los ‘efectos secundarios’ (12 de julio de 2022) consultado el 12 de julio de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-07-medications-affect -body-drug-embracing.html

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