Actualización del ensayo de hemofilia de verano de 2022

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Los resultados de varios ensayos de hemofilia se han presentado en el Congreso Anual 2022 de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH), aquí EPR resume algunos de los desarrollos clave.

glóbulos rojos en un fondo blanco - idea de un trastorno sanguíneo como la hemofilia

Acerca de la hemofilia

La hemofilia es una enfermedad rara que afecta a aproximadamente 1,125 millones de personas en todo el mundo y que afecta la capacidad de coagulación del cuerpo. La hemofilia A y B son más comunes en los hombres, con aproximadamente el 88 por ciento de las personas diagnosticadas con hemofilia en todo el mundo siendo hombres. La hemofilia A es un trastorno hereditario en el que las personas carecen de la proteína de coagulación issue VIII. Afecta a unas 900.000 personas en todo el mundo, de las cuales aproximadamente el 35-39 por ciento tienen una forma grave del trastorno.

Algunas personas con hemofilia también pueden desarrollar inhibidores, anticuerpos que son una respuesta inmunitaria a los factores de coagulación en la terapia de reemplazo que hacen que el tratamiento deje de funcionar. Actualmente se estima que el 30 por ciento de las personas que viven con hemofilia A y hasta el tres por ciento de las personas que viven con hemofilia B tienen inhibidores.

Novo Nordisk: concizumab y Mim8

Concizumab demuestra una reducción del 86 % en las hemorragias tratadas

Los resultados de fase III del estudio explorer7 presentado en ISTH 2022 en Londres, Reino Unido, revelaron una reducción del 86 % en las hemorragias traumáticas y espontáneas tratadas en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores en profilaxis con concizumab.

En el ensayo (NCT04083781), los que tomaron concizumab tuvieron una tasa de sangrado anualizada media estimada (ABR) de 1,7 en comparación con 11,8 sin profilaxis, lo que cumplió con el objetivo principal del ensayo. La ABR mediana common de concizumab fue cero, en comparación con 9,8 sin profilaxis. Veintiún (63,6 por ciento) personas que recibieron concizumab no experimentaron hemorragias tratadas, en comparación con dos (10,5 por ciento) que no recibieron profilaxis.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de concizumab en este estudio estuvo dentro del rango esperado y no se informaron eventos tromboembólicos después de reiniciar el tratamiento.

Concepto de desarrollo o tratamiento de medicamentos para la hemofilia

Concizumab es un anticuerpo inhibidor de la vía anti-factor tisular (TFPI) en desarrollo para el tratamiento profiláctico una vez al día (tratamiento common para prevenir el sangrado prolongado y espontáneo) mediante administración debajo de la piel con una pluma precargada lista para usar para todos tipos de hemofilia.

“Una de las complicaciones más críticas en el tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores, ya que vuelven ineficaz la terapia de reemplazo estándar y limitan gravemente las opciones de tratamiento para la hemofilia B”, afirmó el investigador principal de explorer7, el Dr. Víctor Jiménez-Yuste, Departamento de Hematología, La Paz. Hospital Universitario, Madrid, España. “Según los resultados del estudio explorer7, existe la posibilidad de que concizumab se convierta en una nueva opción de tratamiento para las personas que viven con hemofilia A o B con inhibidores”.

Novo Nordisk espera presentar concizumab para la aprobación regulatoria para el tratamiento profiláctico de la hemofilia A o B con inhibidores en la segunda mitad de 2022 en EE. UU. y Japón, y en 2023 en la UE y el Reino Unido.

Mim8: un posible tratamiento mensual para la hemofilia A

El estudio Fase I y II de aumento de dosis 2 FRONTIER1 (NCT04204408) que evalúa Mim8 ha alcanzado su principal criterio de valoración de seguridad, con resultados provisionales presentados en ISTH 2022.

Mim8 es un anticuerpo biespecífico IgG4 humano de próxima generación que puentea el issue IXa/X (FIXa/FX) diseñado para ser una potente terapia de profilaxis una vez a la semana o una vez al mes para las personas que viven con hemofilia A con o sin inhibidores.

En el estudio FRONTIER1, la administración bajo la piel de Mim8 una vez a la semana y una vez al mes en personas con hemofilia A fue tolerada en todas las dosis, independientemente del estado del inhibidor. Los pacientes recibieron Mim8 una vez a la semana en diferentes niveles de dosis para alcanzar los niveles plasmáticos del fármaco de 1 μg/ml, 3 μg/ml, 9 μg/ml o 20 μg/ml, o una vez al mes para alcanzar los niveles plasmáticos de 9 μg/ml. Mientras que seis de los siete participantes en la cohorte de dosis más baja aún informaron al menos una hemorragia, en dosis más altas (cohortes dos a cuatro) solo dos de los 25 pacientes informaron hemorragias. Se informaron cero hemorragias en los ocho participantes tratados con la terapia una vez al mes.

No se informaron eventos tromboembólicos (coágulos de sangre en las venas) o eventos adversos graves relacionados en el estudio FRONTIER1, y no hubo casos de desarrollo de anticuerpos anti-Mim8.

“Estamos comprometidos a investigar enfoques novedosos para abordar las necesidades individuales y cambiantes de las personas que viven con hemofilia”, comentó Martin Lange, vicepresidente ejecutivo y director de Desarrollo de Novo Nordisk. “Los datos de Mim8 hasta ahora presentan una oportunidad para desarrollar un tratamiento para personas con hemofilia A que pueden beneficiarse de una administración menos frecuente. Esperamos avanzar hacia los próximos pasos con esta terapia en investigación”.

El programa de desarrollo clínico FRONTIER utiliza un diseño novedoso y acelerado para minimizar el tiempo de la Fase II a la Fase III. Se espera que la dosificación en el estudio de Fase III comience en el cuarto trimestre de 2022.

Roche/Genentech – Hemlibra® (emicizumab) mejora significativamente el management de hemorragias

Los resultados del estudio de fase III HAVEN 6 (NCT04158648) muestran que el 66,7 % de las personas con hemofilia A moderada o leve sin inhibidores del issue VIII tratadas con Hemlibra experimentaron cero hemorragias tratadas a las 55,6 semanas de mediana de seguimiento.

hemofilia en una pancarta azul sobre una gota de sangre compuesta de pequeños glóbulos rojos individuales

Además, el 81,9 % de los pacientes tratados con Hemlibra no experimentaron hemorragias espontáneas que requirieran tratamiento y el 88,9 % no experimentaron hemorragias articulares que requirieran tratamiento. El ABR basado en modelos se mantuvo bajo durante todo el período de evaluación en 0,9.

El perfil de seguridad de Hemlibra fue consistente con los hallazgos en varias subpoblaciones de personas con hemofilia A, de estudios previos de HAVEN y STASEY, sin que se observaran nuevas señales de seguridad.

Además de HAVEN 6, en la ISTH 2022 también se presentaron datos de los estudios CHESS II (Costo de la hemofilia en Europa: una encuesta socioeconómica-II) y CHESS PAED. Estos datos muestran que la mayoría de los adultos con hemofilia A moderada o leve y más de la mitad de los niños con hemofilia A moderada pueden no recibir tratamientos preventivos.

Hemlibra es un anticuerpo biespecífico dirigido al issue IXa y al issue X. Está diseñado para unir el issue IXa y el issue X, proteínas involucradas en la cascada de coagulación pure, y restablecer el proceso de coagulación de la sangre en personas con hemofilia A. Hemlibra es un tratamiento profiláctico (preventivo) administrado mediante una inyección de un use la solución debajo de la piel una vez por semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas (después de una dosis inicial una vez por semana durante las primeras cuatro semanas).

Sanofi – Fitusiran y efanesoctocog alfa

Fitusiran cut back las hemorragias en un 61 %

El estudio de fase III ATLAS-PPX (NCT03549871) cumplió su criterio principal de valoración y demostró que la profilaxis con fitusirán redujo significativamente los episodios hemorrágicos en comparación con la profilaxis anterior con issue o agente de derivación (BPA).

En el ensayo, fitusirán una vez al mes (80 mg) en adultos y adolescentes con hemofilia A o B grave que habían sido tratados previamente con profilaxis previa con issue o BPA logró una mediana de ABR de 0 para fitusirán y de 4,4 con profilaxis previa.

En common, el 63,1 % (n=41) de los adultos y adolescentes tratados con fitusiran experimentaron cero hemorragias tratadas en comparación con el 16,9 % (n=11) con profilaxis previa con issue o BPA, una reducción estadísticamente significativa en la ABR estimada del 61,1 %.

De los 67 participantes expuestos a al menos una dosis de fitusirán, los eventos adversos más comunes (≥6 participantes) fueron aumento de la alanina aminotransferasa, nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior. Estos fueron consistentes con el riesgo previamente identificado de fitusirán, se informaron eventos tromboembólicos presuntos o confirmados en dos participantes (tres por ciento).

glóbulos rojos sobre un fondo blanco - idea de trastorno sanguíneo

“Existe una necesidad continua de terapias transformadoras que ofrezcan a las personas con hemofilia una protección constante y al mismo tiempo reduzcan la carga del tratamiento. Estos resultados de Fase III son alentadores y respaldan el potencial de fitusirán para proporcionar a las personas con hemofilia A o B, independientemente del estado del inhibidor, una reducción significativa de los episodios hemorrágicos”, comentó la Dra. Gili Kenet, investigadora, profesora de hematología, directora del Instituto Nacional de Hemofilia de Israel. del Centro Médico Sheba y directora del Instituto de Investigación de Trombosis Amalia Biron de la Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel.

Otros datos del programa clínico de fitusiran también se compartieron en ISTH 2022.

Fitusiran es un agente terapéutico de ARN de interferencia pequeño (ARNsi) en fase de investigación, administrado por vía subcutánea, en desarrollo para el tratamiento profiláctico de personas con hemofilia A o B, con o sin inhibidores. Fitusiran está diseñado para reducir la antitrombina, una proteína que inhibe la coagulación sanguínea, con el objetivo de promover la generación de trombina para reequilibrar la hemostasia y prevenir hemorragias.

Efanesoctocog alfa proporciona una protección superior contra hemorragias

Los resultados presentados del estudio de fase III XTEND-1 (NCT04161495) muestran que la profilaxis con efanesoctocog alfa una vez a la semana cumplió con el criterio principal de valoración de la eficacia, brindando una protección contra hemorragias clínicamente significativa para adultos y adolescentes ≥12 años con hemofilia A grave.

La ABR mediana y media fueron 0 y 0,71, respectivamente, para los que recibieron efanesoctocog alfa. El fármaco demostró una protección contra hemorragias superior a la profilaxis anterior con issue VIII, con una reducción ABR estimada del 77 % y una ABR media de 0,69 en comparación con 2,96 con la profilaxis anterior. En un subconjunto de participantes (n=17) estudiados al inicio y en la semana 26, los niveles medios de issue VIII permanecieron en el rango regular a casi regular (>40 UI/dl) durante la mayor parte de la semana y en 15 UI/dl al closing de la semana. el séptimo día después de la dosis, lo que proporciona una mayor protección del nivel de actividad del issue para los pacientes con profilaxis una vez por semana.

Además, los datos mostraron que los adultos y adolescentes tratados con efanesoctocog alfa una vez por semana experimentaron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la salud física, la intensidad del dolor y la salud de las articulaciones cuando se compararon las mediciones de la semana 52 con las iniciales. Además, efanesoctocog alfa fue eficaz en el tratamiento de hemorragias, incluso en articulaciones afectadas; El 96,7 por ciento de las hemorragias se resolvieron con una dosis única de 50 UI/kg. Efanesoctocog alfa fue bien tolerado y no se detectó el desarrollo de inhibidores del issue VIII. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes (que ocurrieron en más del cinco por ciento de los participantes en common) fueron dolor de cabeza, artralgia, caídas y dolor de espalda.

Efanesoctocog alfa (anteriormente BIVV001) es una terapia de issue VIII recombinante novedosa y en investigación que está diseñada para extender la protección contra hemorragias con dosificación profiláctica una vez por semana para personas con hemofilia A. Se basa en la innovadora tecnología de fusión Fc al agregar una región de von Willebrand issue y XTEN® polipéptidos para prolongar su tiempo en circulación. Es la primera terapia de issue VIII en investigación que ha demostrado superar el techo del issue de von Willebrand, que impone una limitación de vida media en las terapias actuales de issue VIII.

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