Cómo mejorar el diagnóstico del cáncer de próstata

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Un científico dentro de una gota de sangre enciende una antorcha que revela hebras de ARN y círculos que denotan moléculas

Crédito: Sébastien Thibault

La búsqueda de una nueva forma de diagnosticar el cáncer de próstata preocupa a muchos urólogos, y por una buena razón. Actualmente, la detección se basa en un análisis de sangre que busca el antígeno prostático específico (PSA), pero existen serias dudas sobre la precisión de la prueba.

Una revisión sistemática y un metanálisis en 2018 analizaron los datos recopilados de más de 700 000 hombres en 5 ensayos separados y trataron de evaluar el impacto de la detección del cáncer de próstata mediante una prueba de PSA1. Encontró una gran cantidad de resultados falsos negativos: aproximadamente el 15% de los hombres que tuvieron una prueba de PSA negativa fueron diagnosticados posteriormente con cáncer de próstata dentro de los 7 años. Por lo basic, los tumores de próstata son de crecimiento lento, por lo que probablemente esto signifique que la prueba de PSA no detecta muchos cánceres, lo que desperdicia la oportunidad de comenzar a controlar la enfermedad de manera temprana.

La revisión encontró tasas aún más altas de falsos positivos: alrededor de dos tercios de los hombres con una prueba de PSA inicialmente positiva tuvieron una biopsia de tejido negativa. Otros estudios han mostrado tasas de error similares. Esta es una de las mayores preocupaciones sobre el precise sistema de detección.

Las biopsias de próstata son el siguiente paso pure después de una prueba de PSA positiva, pero son invasivas y pueden causar una serie de complicaciones. “Normalmente tomamos 32 núcleos de tejido para una biopsia”, explica Nathan Lawrentschuk, cirujano urólogo y oncólogo del Royal Melbourne Hospital en Australia. “Eso significa que clavas una aguja 32 veces y cada núcleo tiene de uno a dos centímetros de tejido. Puedes imaginar que eso no es agradable.

Hay dos escuelas principales de pensamiento sobre cómo reemplazar la prueba de PSA. El primero es buscar mejores biomarcadores en la sangre o la orina, y el segundo evita analizar muestras por completo en favor de técnicas de imagen sofisticadas. Cualquiera que sea el enfoque que gane, una mejor detección con menos falsos positivos debería significar que menos pacientes se someten a biopsias innecesarias.

Los investigadores dicen que las pruebas también deberían tratar de estratificar el riesgo. “Lo que quieres hacer es detectar los casos agresivos, pero no hay una buena manera de hacerlo”, cube Kevin Koo, jefe de desarrollo de ensayos de la empresa de biotecnología Xing Technologies en Brisbane, Australia, que se especializa en diagnósticos. Muchos cánceres de próstata se pueden dejar en paz con seguridad, pero con un diagnóstico confirmado surge la tentación de tratarlos, y al igual que con una biopsia, estos tratamientos no deben tomarse a la ligera. Los estudios han demostrado que el 17 % de los hombres que se someten a cirugía por cáncer de próstata experimentan incontinencia urinaria y el 83 % sufre disfunción eréctil1. Para aquellos tratados con radiación, las cifras son 4% y 73%, respectivamente.1.

“La especificidad de PSA es impactante”, cube Koo. “Lanzas una gran red y esperas lo mejor”. Un mejor biomarcador que pudiera confirmar con precisión un diagnóstico de cáncer de próstata y decirle a los médicos algo sobre el riesgo de que progrese podría ayudar a prevenir el tratamiento excesivo y preservar la calidad de vida de las personas.

Caza de biomarcadores

A medida que los científicos buscan alternativas al PSA, desean asegurarse de no perder una de las pocas ventajas del PSA: su simplicidad. Nadie quiere reemplazar un análisis de sangre no invasivo con algo más incómodo para los pacientes, más difícil de realizar o con más probabilidades de causar efectos secundarios. Es por eso que la mayor parte de estos esfuerzos se centran en encontrar biomarcadores en muestras de sangre u orina.

Los exosomas son uno de esos candidatos. Estas cápsulas de tamaño nanométrico son secretadas por casi todos los tipos de células del cuerpo y viajan en la matriz extracelular. Su carga a menudo es distinta de la célula de la que se originaron, lo que significa que los exosomas producidos por las células de cáncer de próstata podrían identificarse fácilmente.

Cuando se descubrieron los exosomas en la década de 1980, los científicos no estaban seguros de qué hacer con ellos. «Al principio se pensó que eran básicamente excreciones de basura, pero ahora sabemos que los exosomas pueden ser una herramienta de comunicación de célula a célula», cube Ayuko Hoshino, bióloga molecular del Instituto de Tecnología de Tokio que estudia cómo los exosomas pueden influir en la propagación de un cáncer

Un TEM coloreado de exosomas derivados del cáncer

Exosomas derivados del cáncer (rosa).Crédito: A. Nasiri, T. Ogawa y A. Hoshino

Las células fabrican y exportan exosomas por una variedad de razones, una de las cuales es en respuesta a la inflamación: permiten que las células inmunitarias se comuniquen entre sí y coordinen su defensa contra las infecciones. La inflamación a largo plazo puede contribuir a la formación de cáncer de próstata, lo que refuerza aún más las credenciales de los exosomas como biomarcadores potenciales.

Un estudio de 20192 caracterizó los exosomas de ocho hombres negros y ocho hombres blancos con cáncer de próstata, así como los de un grupo de management correspondiente compuesto por participantes sanos con un equilibrio racial related. Los investigadores aislaron exosomas de muestras de sangre, los cuantificaron y examinaron las proteínas que contenían.

Las concentraciones de exosomas en las muestras de personas con cáncer de próstata fueron alrededor de 3,5 veces más altas que en las que no tenían cáncer. Sin embargo, algunos de sus contenidos diferían entre los hombres blancos y negros. Los investigadores encontraron 7 proteínas que estaban presentes exclusivamente en los exosomas de hombres negros con cáncer de próstata y 33 que estaban solo en los exosomas de hombres blancos con la enfermedad.

A pesar de su pequeño tamaño, este estudio muestra la importancia de considerar diferentes grupos étnicos en la búsqueda de nuevas formas de detección del cáncer de próstata. La prueba precise de PSA no es particularmente precisa para ninguna etnia, pero es especialmente problemática para los hombres negros, porque normalmente producen cantidades significativamente más bajas de PSA y, por lo tanto, es menos possible que alcancen el umbral de preocupación. Los hombres negros también tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y tienen más del doble de probabilidades de morir a causa de la enfermedad que los hombres blancos.

Los exosomas se muestran prometedores como biomarcadores, pero los científicos también están investigando el microARN (miARN). Estas son secuencias genéticas pequeñas, monocatenarias y no codificantes que flotan libremente en los fluidos corporales.

Un estudio de 2020 identificó distintas firmas de miARN en la sangre de personas con cáncer de próstata benigno, localizado y avanzado3. Al examinar las concentraciones de cuatro miARN diferentes, los científicos pudieron predecir el resultado de las biopsias con mayor precisión que usando PSA.

Otros están explorando los miARN que se encuentran en el sistema urinario. En otro estudio de 20204, los investigadores analizaron los sedimentos urinarios de 50 hombres que estaban a punto de someterse a una biopsia de próstata, 26 de los cuales luego tendrían un resultado positivo. Los científicos buscaron 12 miARN diferentes que anteriormente se habían relacionado con el cáncer de próstata. Las concentraciones de dos de ellos condujeron a predicciones más precisas que con la prueba PSA precise.

Estudios como estos han generado entusiasmo de que las nuevas pruebas de sangre y orina finalmente resolverán el problema del PSA. Pero los biomarcadores moleculares, como los exosomas y los miARN, no son el único juego disponible.

alternativa de imagen

“La gente piensa que es absolutamente necesario tener biomarcadores de la sangre o la orina para solucionar el problema del PSA”, cube Lawrentschuk. “Pero antes de hacerte una biopsia de próstata en Australia te haces una resonancia magnética [magnetic resonance imaging] escanear, y la mayoría de las personas tienen algo que aparece en las imágenes antes de que se hagan una biopsia”.

Los avances en la tecnología de imágenes significan que las exploraciones ahora pueden proporcionar información valiosa más allá de la ubicación de un tumor de próstata. También pueden ayudar a determinar la gravedad de un tumor al mostrar si ha comenzado a propagarse. Una revisión de 2019 de 98 estudios, por ejemplo, encontró que las técnicas de imagen como la ecografía transrectal, la tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden detectar el cáncer de próstata incluso cuando los niveles de PSA son bajos5.

El aprendizaje automático, el uso de computadoras y algoritmos que pueden extraer información con precisión de grandes conjuntos de datos sin instrucciones explícitas, parece particularmente prometedor. Los estudios ya han demostrado cómo se podría aplicar la tecnología a las imágenes médicas, realizando análisis de imágenes y combinando datos de diferentes modalidades de escaneo para detectar con precisión posibles casos de cáncer de próstata.

“Creo que los avances en imágenes están superando a los biomarcadores en este momento”, cube Lawrentschuk. Pero en realidad no es una cuestión de uno u otro: fácilmente podría ser una combinación de imágenes y biomarcadores moleculares que finalmente reemplazarán al PSA.

Sin embargo, antes de que se adopte un nuevo marcador de diagnóstico, se necesitarán muchos más estudios para convencer a los reguladores y las compañías de seguros, cube Paul Mainwaring, cofundador de Xing Technologies. “Generar cambios en el sistema de atención médica es un proceso lento y desafiante en muchos niveles”.

Hoshino se hace eco de ese sentimiento. La ciencia básica que sustenta el diagnóstico basado en exosomas es sólida, cube, pero los procedimientos de prueba deben refinarse para garantizar que realmente ofrezcan una mejor propuesta que el PSA. “Necesitamos hacer pruebas vigorosas para buscar el mejor panel de biomarcadores de exosomas que nos brinde altos niveles de sensibilidad y especificidad”, cube ella. Lo mismo es cierto para las otras técnicas en desarrollo: ahora se necesita una masa crítica de datos para dar a los científicos y médicos la confianza de que están mejorando el PSA.

Hasta que se materialice tal cuerpo de evidencia, es possible que cualquier nueva prueba complemente, en lugar de reemplazar, el PSA. Ningún médico quiere diagnosticar mal a un paciente porque se olvidó de usar una prueba convencional.

Pero Mainwaring confía en que el campo llegará allí. “Finalmente estamos comenzando a ver investigaciones financiadas sobre esta cuestión”, cube. Alternativas prometedoras al PSA podrían hacer mucho para prevenir diagnósticos erróneos, y están comenzando a tomar forma.

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