Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) mostró tasas de supervivencia libre de progresión (SSP) alentadoras en comparación con la quimioterapia de agente único en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo localmente inoperable o metastásico con receptor hormonal positivo, según los hallazgos de la fase 3 TROPiCS -02 estudio (NCT03901339) publicado en el Revista de Oncología Clínica.
La mediana de la SLP según la evaluación de la revisión central independiente ciega (BICR) fue de 5,5 meses (IC del 95 %, 4,2-7,0) con sacituzumab govitecan (n = 272) frente a 4,0 meses (IC del 95 %, 3,1-4,4) con quimioterapia (n = 271 HR 0,66 IC 95% 0,53-0,83; PAGS = .0003). La reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con sacituzumab govitecan fue consistente en la evaluación del investigador native (HR, 0,73; IC del 95 %, 0,60-0,88; PAGS = .001).
“Sacituzumab deruxtecan demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SLP en comparación con la quimioterapia, con un perfil de seguridad manejable en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos para HER2, resistente al sistema endocrino y muy pretratados. [who have] opciones de tratamiento limitadas”, escribieron los autores principales del estudio Hope S. Rugo, MD, del Centro Integral de Cáncer Familiar Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco, y Aditya Bardia, MD, MPH, del Hospital General de Massachusetts, y colegas.
La terapia endocrina de primera línea más inhibidores de CDK4/6 ha extendido la supervivencia common (SG) en cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 negativo a más de 5 años, y las combinaciones posteriores con inhibidores de PI3K o mTOR pueden ser beneficiosas. Sin embargo, eventualmente se desarrolla resistencia endocrina. Aunque la quimioterapia secuencial de agente único es la siguiente opción terapéutica, este enfoque se asocia con resultados deficientes, que incluyen disminuciones en las tasas de respuesta y management de la enfermedad y mayor toxicidad.
Sacituzumab govitecan es un conjugado de fármaco-anticuerpo de primera clase con una carga útil SN-38 que se dirige al antígeno epitelial Trop-2 a través de un enlazador CL2A hidrolizable. TROP-2 es un transductor de señales de calcio transmembrana que se expresa en gran medida en tumores sólidos, en explicit en cánceres de mama con receptor hormonal positivo, HER2 negativo y triple negativo, y se asocia con progresión tumoral y mal pronóstico. SN-38, una molécula libre permeable a la membrana que se libera en el microambiente tumoral, puede demostrar un efecto espectador en las células tumorales adyacentes que no expresan TROP-2.
Para ser elegible para el ensayo world, aleatorizado y multicéntrico TROPiCS-02, los pacientes debían tener cáncer de mama metastásico HER2-negativo positivo para receptores de hormonas medible confirmado histológicamente y de 2 a 4 líneas previas de quimioterapia sistémica para la enfermedad metastásica. Uno de estos regímenes anteriores podría haber sido una terapia neoadyuvante o adyuvante para la enfermedad en etapa temprana, si ocurriera una recaída temprana. Además, los pacientes deben haber recibido al menos 1 tratamiento hormonal anticanceroso, taxano e inhibidor de CDK4/6.
Desde mayo de 2019 hasta abril de 2021, 543 pacientes fueron asignados al azar 1:1 para recibir sacituzumab govitecan (n = 272) o la quimioterapia elegida por el médico (n = 271). Los del grupo de management podrían haber recibido eribulina (Halaven; 48 %), capecitabina (Xeloda; 8 %), gemcitabina (21 %) o vinorelbina (23 %).
Sacituzumab govitecan se administró por vía intravenosa a 10 mg/kg una vez a la semana los días 1 y 8 cada 21 días. Los agentes de quimioterapia y sus dosis recomendadas se determinaron según la información de prescripción aprobada localmente o las Pautas de práctica clínica en oncología para el cáncer de mama de la Red Nacional Integral del Cáncer.
Se recomendó la administración IV de eribulina a 1,4 mg/m2 en América del Norte o 1,23 mg/m2 en Europa una vez a la semana los días 1 y 8 cada 21 días. Se recomendó que la capecitabina se administrara por vía oral en una dosis de dos veces al día que oscilaba entre 1000 mg/m2 y 1250 mg/m2 durante 2 semanas, seguida de un período de descanso de 1 semana, cada 21 días. Se recomendó administrar gemcitabina IV en dosis de 800 mg/m2 a 1200 mg/m2 una vez a la semana los días 1, 8 y 15 cada 28 días. Vinorelbina se recomendó administrar por vía intravenosa a una dosis semanal de 25 mg/m2.
Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento o decisión del investigador. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión si se determinaba que period clínicamente beneficioso según el investigador.
El criterio principal de valoración de este ensayo fue la SLP por BICR según los criterios RECIST v1.1. El punto remaining secundario clave fue OS. Otros puntos finales secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR), la tasa de beneficio clínico, los resultados informados por el paciente y la seguridad. Todos los criterios de valoración se midieron mediante tomografía computarizada o resonancia magnética cada 6 semanas durante las primeras 54 semanas y cada 12 semanas a partir de entonces.
La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años (rango, 27-86). En complete, el 95 % de los pacientes tenían metástasis viscerales y el 86 % había recibido terapia endocrina en el entorno metastásico durante al menos 6 meses. El 99 % de los pacientes había recibido previamente un inhibidor de CDK4/6; El 40 % de estos pacientes había recibido terapia con CDK4/6 durante más de 12 meses. Todos estos factores están asociados con una SSP más corta y un mayor riesgo de neutropenia. Los pacientes habían recibido una mediana de 3 (rango, 0-8) líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada, y el 57 % de los pacientes habían recibido al menos 3 líneas.
En common, el 99 % (n = 268) del grupo de sacituzumab govitecan y el 92 % (n = 249) del grupo de quimioterapia recibieron el tratamiento del estudio. De los 26 pacientes que fueron aleatorizados pero no tratados, de los cuales 4 en el grupo de sacituzumab y 22 en el grupo de quimioterapia, 16 retiraron su consentimiento, incluido 1 en el grupo de sacituzumab govitecan y 15 en el grupo de quimioterapia.
En el corte de datos del 3 de enero de 2022, el 7 % (n = 18) del grupo de sacituzumab govitecan y el 1,5 % (n = 4) del grupo de quimioterapia seguían con el tratamiento del estudio. La mediana de duración del seguimiento fue de 10,2 meses para todos los pacientes, incluidos 11,3 meses para el grupo de sacituzumab govitecan y 9,8 meses para el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de sacituzumab govitecan recibieron una media de 8,2 (rango, 1,0-35,0) ciclos de tratamiento, con una mediana de intensidad relativa de la dosis del 99 %.
La población por intención de tratar incluyó a todos los pacientes aleatorizados y se utilizó como población de eficacia. Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio se incluyeron en el análisis de seguridad.
Datos adicionales mostraron que la tasa de SLP a los 6 meses fue del 46 % (IC del 95 %, 39 % -53 %) con sacituzumab govitecan frente al 30 % (IC del 95 %, 24 % -37 %) con quimioterapia; las tasas de SLP a 12 meses fueron del 21 % (IC del 95 %, 15 % -28 %) y del 7 % (IC del 95 %, 3 % -14 %), respectivamente. El beneficio de SLP observado con sacituzumab govitecan se mantuvo en la mayoría de los subgrupos predefinidos, incluidos aquellos con metástasis viscerales, aquellos de 65 años o más y aquellos que habían recibido al menos 2 regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico.
Debido a que los resultados de PFS fueron estadísticamente significativos, OS se probó secuencialmente. La mediana de SG en el momento del primer análisis intermedio planificado fue de 13,9 meses (IC del 95 %, 12,7-15,4) para sacituzumab govitecan y de 12,3 meses (IC del 95 %, 10,8-14,2) para la quimioterapia (CRI, 0,84; IC del 95 %, 0,67-1,06; PAGS = .14). Sin embargo, los resultados de OS aún no estaban maduros y se está realizando un seguimiento adicional.
Debido a que los resultados de OS no fueron significativos, los puntos finales de ORR y QOL no se probaron formalmente. La ORR por BICR fue del 21 % con sacituzumab govitecan frente al 14 % con quimioterapia; 2 pacientes (1 %) en el brazo de sacituzumab govitecan lograron una respuesta completa (RC) frente a ningún paciente en el brazo de quimioterapia. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 2,9 meses (rango, 1,2-11,3) con sacituzumab govitecan frente a 2,7 meses (rango, 1,2-10,5) con quimioterapia. La mediana de DOR fue de 7,4 meses (IC del 95 %, 6,5 a 8,6) en el brazo de investigación frente a 5,6 meses (IC del 95 %, 3,8 a 7,9) en el brazo de management.
Los resultados informados por los pacientes se informaron mediante el cuestionario QOL de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer. La tasa de finalización de este cuestionario fue de al menos el 85 % hasta el día 1 del ciclo 13 para ambos grupos de tratamiento. Según esta evaluación, la mediana de tiempo hasta el deterioro del estado de salud world/CdV fue de 4,0 meses con sacituzumab govitecan frente a 2,9 meses con quimioterapia (CRI, 0,74; IC del 95 %, 0,59-0,91). En los brazos de investigación y management, la mediana del tiempo hasta el deterioro por fatiga fue de 2,1 meses frente a 1,4 meses, respectivamente (HR, 0,76; IC del 95 %, 0,62-0,93); la mediana de tiempo hasta el deterioro del dolor fue de 3,7 meses frente a 3,4 meses, respectivamente (HR, 0,92; IC del 95 %, 0,74-1,14).
El perfil de seguridad de sacituzumab govitecan demostró ser manejable y consistente con los hallazgos de estudios previos. Se permitió a los pacientes usar medicamentos previos, como antipiréticos y bloqueadores H1, para prevenir y tratar las náuseas, los vómitos y la diarrea inducidos por la quimioterapia.
En la fecha de corte de los datos, el 77 % de los del grupo de sacituzumab y el 73 % de los del grupo de quimioterapia habían interrumpido el tratamiento del estudio debido a la progresión de la enfermedad. En la población de seguridad, la mediana de la duración del tratamiento fue de 4,1 meses (rango, 0,03-24,2) con sacituzumab govitecan y 2,3 meses (rango, 0,03-22,3) con quimioterapia.
Los efectos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) más comunes de cualquier grado en los brazos de investigación y management, respectivamente, fueron neutropenia (70 % frente a 54 %), diarrea (57 % frente a 16 %), náuseas (55 % frente a 31 %) , alopecia (46 % frente a 16 %), fatiga (37 % frente a 29 %) y anemia (34 % frente a 25 %). Los TRAE de grado 3 o superior más comunes incluyeron neutropenia (51 % frente a 38 %), leucopenia (9 % frente a 5 %), diarrea (9 % frente a 1 %), anemia (6 % frente a 3 %) y fatiga (6 % frente a 3 %). frente al 2%).
Estos 2 enfoques provocaron una baja incidencia de neutropenia febril relacionada con el tratamiento (sacituzumab govitecan, 5 %; quimioterapia, 4 %), enfermedad pulmonar intersticial (0; 1 %) y neuropatía (9 %; 15 %).
Los investigadores observaron TRAE graves en el 14 % (n = 37) de los que recibieron sacituzumab govitecan frente al 10 % (n = 25) de los que recibieron quimioterapia. Los TRAE graves más comunes notificados con sacituzumab govitecan fueron diarrea (5 %), neutropenia febril (4 %), neutropenia (3 %) y colitis neutropénica (2 %). Los TRAE graves más comunes experimentados con la quimioterapia fueron neutropenia febril (4 %), disnea (2 %), náuseas (2 %) y neumonía (2 %).
Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio ocurrieron en el 6 % (n = 17) de los pacientes del grupo sacituzumab govitecan y en el 4 % (n = 11) de los pacientes del grupo de quimioterapia.
En complete, 6 pacientes en el grupo de sacituzumab govitecan experimentaron eventos adversos que provocaron la muerte, aunque solo 1 paciente tuvo un TRAE que provocó la muerte, en forma de shock séptico por colitis neutropénica. Los 5 pacientes restantes experimentaron cada uno 1 de los siguientes EA que provocaron la muerte: embolia pulmonar, arritmia, neumonía, neumonía por COVID-19 y trastorno del sistema nervioso. Los pacientes con infecciones fatales de neumonía y neumonía por COVID-19 no tenían neutropenia en el momento del inicio de estos EA. No se observaron eventos adversos que condujeron a la muerte en el grupo de quimioterapia.
Se están realizando estudios adicionales de fase 3 de sacituzumab govitecan en el cáncer de mama con receptor hormonal positivo, incluidos los ensayos de fase 3 GBG102-SASCIA (NCT04595565) y EVER-132-002 (NCT04639986).
“La magnitud del beneficio de la SLP se debe considerar en el contexto de la totalidad de los datos de eficacia de este ensayo en el entorno de línea tardía, que favoreció a sacituzumab govitecan sobre la quimioterapia, con una proporción sustancialmente mayor de pacientes vivos y libres de progresión en absoluto. puntos de referencia en el tiempo”, concluyeron los autores del estudio. “Este nuevo agente dirigido a un objetivo altamente expresado puede representar una opción de tratamiento importante para estos pacientes, al abordar una necesidad médica crítica no satisfecha”.
Referencia
Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab govitecan en cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo/receptor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo. J Clin Oncol. Publicado en línea el 26 de agosto de 2022. doi:10.1200/JCO.22.01002
