Marcadores biológicos descubiertos en el cáncer de mama triple negativo

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La quimioterapia neoadyuvante (NAC, por sus siglas en inglés) es el tratamiento estándar para muchos pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), que carecen de receptores de estrógeno y progesterona, así como del receptor HER2. Aunque la NAC es efectiva en algunos pacientes con TNBC, aproximadamente la mitad desarrollará resistencia a la quimioterapia. Los investigadores están trabajando para desarrollar y mejorar enfoques que superen la resistencia a la quimioterapia. Ahora, los investigadores del Baylor College of Medicine y el Broad Institute of MIT y Harvard, y los médicos de la Universidad de Washington en St. Louis han identificado marcadores biológicos en TNBC que están asociados con la resistencia al tratamiento de quimioterapia.

Sus hallazgos se publican en Descubrimiento del cáncer en un artículo titulado “Marcadores proteogenómicos de resistencia y respuesta a la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo”.

“Se implementó la proteogenómica a microescala para investigar la base molecular de la respuesta diferencial a la quimioterapia combinada neoadyuvante con carboplatino y docetaxel para el TNBC”, escribieron los investigadores.

«TNBC es la forma de cáncer de mama más difícil de tratar, con un tratamiento estándar que requiere múltiples medicamentos de quimioterapia que, lamentablemente, a menudo no logran curar al paciente», dijo el primer y coautor correspondiente Meenakshi Anurag, PhD, profesor asistente de medicina en Lester and Sue Smith Breast Center en Baylor.

El equipo de investigación utilizó un enfoque analítico innovador llamado «proteogenómica a microescala» que desarrollaron previamente. Integraron datos de enfoques estándar de secuenciación de ADN y ARN con análisis proteómicos y fosfoproteómicos basados ​​en espectrometría de masas para derivar retratos moleculares más completos de tumores que responden al tratamiento versus tumores resistentes al tratamiento.

“El análisis proteómico de las biopsias previas al tratamiento reveló de manera única las vías metabólicas que estaban asociadas con la resistencia al tratamiento, incluido el metabolismo de los ácidos grasos”, dijo Anurag. Cuando el equipo consideró tanto la proteómica como los datos de expresión génica juntos, observaron que la sensibilidad a la quimioterapia estaba marcada por firmas de reparación de ADN más altas, señalización de interferón gamma y componentes de puntos de management inmunitarios. Estos datos sugieren que un predictor multiómico para la respuesta a la quimioterapia está al alcance.

Luego, el equipo realizó análisis que triangularon la respuesta al tratamiento, la eliminación o ganancia cromosómica y las disminuciones o aumentos concordantes en la expresión de ARNm y proteínas. El gen de la ligasa de ADN LIG1 fue uno de los genes suprimidos de manera más consistente tanto a nivel de ARNm como de proteína. En los sistemas modelo y en otros conjuntos de datos de TNBC, la pérdida de expresión o la eliminación de LIG1 se asoció con una resistencia selectiva al carboplatino y un mal resultado clínico.

“La pérdida de LIG1 también se asoció con un mal pronóstico en otros tipos de cáncer, lo que demuestra que esta eliminación tiene un significado clínico más amplio”, dijo Anurag. Los investigadores están trabajando actualmente en ensayos de grado clínico para confirmar que la pérdida de LIG1 se puede usar de manera segura para dirigir la quimioterapia con carboplatino en TNBC.

Matthew Ellis, PhD, becario de McNair en Baylor y director del Lester and Sue Smith Breast Center en el momento de esta investigación, y Steve Carr, PhD, director sénior de Proteomics Platform y científico del instituto en Broad, quienes juntos orquestaron el análisis, dijo: «Este innovador estudio revela claramente el poder de combinar análisis proteogenómicos a microescala con una cuidadosa investigación clínica para producir nuevos conocimientos sobre la naturaleza del cáncer».

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