Las estrategias de tratamiento evolucionan con una mayor especificación de la enfermedad en el cáncer de mama HER2+

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Adrienne G. Waks, MD, destaca los ensayos clínicos que están estudiando las estrategias emergentes de aumento y reducción del tratamiento en el cáncer de mama positivo para HER2 en etapa temprana, explica el futuro de la inmunoterapia en este entorno y explica la importancia de establecer nuevos biomarcadores.

Decidir si aumentar o reducir la terapia en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo requiere una comprensión profunda y en desarrollo de las características del paciente, como la respuesta patológica completa (pCR) y la presencia de enfermedad residual, según Adrienne G. Waks, MD .

Los objetivos del tratamiento en el cáncer de mama temprano deben incluir encontrar las terapias menos tóxicas que aún produzcan respuestas positivas a largo plazo y resultados de supervivencia, explicó Waks en una presentación sobre la candidatura de pacientes para la escalada o reducción de la terapia dirigida por HER2 en el entorno curativo del cáncer de mama. , que compartió en la 21 anual Congreso Internacional sobre el Futuro del Cáncer de Mama® Este.

“Ya tenemos un buen estándar de desescalada en la enfermedad en etapa I”, dijo Waks. «También estamos progresando en la comprensión de si podemos reducir aún más la tensión para nuestros pacientes con enfermedad en estadio I, a quienes les irá increíblemente bien a largo plazo con cierta cantidad de terapia dirigida a HER2».

En una entrevista con OncLive®, Waks, instructora de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y directora asociada de Investigación Clínica en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, compartió detalles de su presentación, destacando ensayos clínicos como el ensayo ADEPT de fase 2 (NCT04569747) que están estudiando la intensificación del tratamiento emergente y estrategias de desescalada en el cáncer de mama positivo para HER2 en etapa temprana. También se refirió al futuro de la inmunoterapia en este entorno y explicó la importancia de establecer biomarcadores más allá de la pCR para ayudar a que más pacientes reciban terapias personalizadas y efectivas.

OncLive®: ¿Qué es importante que los colegas sepan para decidir cuándo aumentar o reducir la terapia dirigida a HER2 en pacientes con cáncer de mama y qué investigación está ayudando a enmarcar estas decisiones?

Waks: [In my presentation, I spoke about] las estrategias en evolución y, con suerte, emocionantes sobre cómo manejamos e individualizamos el tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, que incluye la enfermedad en estadio I, II y III que se trata en un entorno curativo. Me concentré por separado en la enfermedad en etapa I y en la enfermedad en etapa II y III, porque las manejamos por separado.

los [phase 2] prueba APT [NCT00542451]que existe desde hace [a decade] ahora, guía cómo manejamos actualmente a los pacientes con atención estándar [paclitaxel plus trastuzumab (Herceptin)], el régimen TH. Esa fue una de las pruebas históricas de desescalada.

Ahora, hay muchas otras pruebas emocionantes en curso, como la [phase 2] Prueba INTENT 2.0 [NCT04893109]que se basa en el unique [phase 2] intento de prueba [NCT01853748] con adyuvante ado-trastuzumab emtansina [T-DM1; Kadcyla]. Estoy dirigiendo el ensayo ADEPT, que está analizando un régimen de trastuzumab, pertuzumab subcutáneo que evita completamente la quimioterapia. [Perjeta], [and hyaluronidase-zzxf (Phesgo)] combinado con terapia endocrina para HER2 positivo y receptores hormonales [HR]–pacientes positivos.

Habrá que esperar un par de años para ver los resultados [of these trials]. La pregunta es: ¿Qué tan bajo podemos llegar? ¿Qué tan poco es todavía suficiente para mantener estos excelentes resultados a largo plazo que vemos? Eso es lo emocionante ahora mismo en la etapa I de la enfermedad.

En la enfermedad en estadio II y III, generalmente utilizamos mucho más tratamiento porque estos pacientes tienen una mayor carga anatómica de la enfermedad. Gran parte de lo que está sucediendo en este momento es prometedor, pero tendremos que esperar para ver los resultados del ensayo.

La concept principal es escalar o desescalar en función de la respuesta a un régimen neoadyuvante, como una estrategia de desescalada basada en PCR. Aunque hay otras formas en las que potencialmente podemos desescalar, muchos de los grandes ensayos en este momento se centran en desescalar en el entorno adyuvante después de que un paciente logra una pCR a un régimen neoadyuvante abreviado. los [phase 2] BrújulaHER2-pCR [NCT04266249] y decreciendo [NCT04675827] los ensayos están analizando la neoadyuvancia [paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab]el régimen THP, y luego desescalar en el entorno adyuvante para pacientes que tienen un PCR para [that regimen].

En el ámbito de la escalada, los pacientes que tienen enfermedad residual en la cirugía después de su régimen neoadyuvante tendrán un mayor riesgo de recaída. Esto es especialmente cierto para los pacientes con enfermedad HR negativa y no tanto para los pacientes con enfermedad HR positiva. Parte de lo que es interesante e importante en este ámbito de escalada después de una PCR no es cómo deberíamos pensar de manera diferente sobre los pacientes con enfermedad HR positiva y HR negativa.

Tenemos una serie de regímenes escalonados interesantes y, con suerte, prometedores que se están analizando en el entorno adyuvante para aquellos pacientes con enfermedad residual, incluidos ensayos como [the phase 3] Prueba de CompassHER2 RD [NCT04457596]que analizará T-DM1 más o menos tucatinib [Tukysa] para pacientes con enfermedad residual. los [phase 3] Prueba DESTINY-Breast05 [NCT04622319] comparará T-DM1 con fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [Enhertu] en pacientes con enfermedad residual. Y el [phase 3] juicio astefanía [NCT04873362] está considerando agregar atezolizumab [Tecentriq] a T-DM1 en pacientes con enfermedad residual. Esos son todos grandes ensayos aleatorizados que tardarán varios años en producir resultados, pero con suerte arrojarán algunos resultados interesantes para los pacientes que tienen un mayor riesgo de recaída.

Esta es un área importante para la investigación de biomarcadores también, porque no todos los pacientes que tienen una PCR van a ser [the same]; algunos de esos pacientes todavía van a recaer. Asimismo, hay muchos pacientes con enfermedad residual que nunca tendrán una recaída. El easy hecho de aumentar y reducir la escala sobre la base de pCR será parte de la batalla, pero probablemente no sea suficiente para atender mejor a todos nuestros pacientes.

Hay mucho trabajo interesante sobre biomarcadores que necesitamos hacer un trabajo aún mejor para incorporarlo a estos ensayos prospectivos. Muchas firmas genéticas buscan marcadores como la expresión de HER2, el receptor de estrógeno [ER] señalización, ESR1 expresión, biomarcadores inmunitarios y firmas de activación inmunitaria. Fuera de PCR y no PCR, podemos incluir estos biomarcadores en la mezcla para ayudarnos a comprender quién necesita más tratamiento y quién necesita menos tratamiento para que podamos lograr los mejores resultados para todos.

¿Qué piensa sobre los agentes de inmunoterapia como el atezolizumab que continúan siendo explorados en la enfermedad HER2 positiva, a pesar de que la inmunoterapia en esta población no ha tenido un éxito increíble?

Los resultados de la [phase 3] Prueba IMpassion050 [NCT03726879] mostró de manera decepcionante que atezolizumab no agregó nada a las tasas de PCR con quimioterapia más un régimen neoadyuvante dirigido a HER2. Habrá que esperar a la supervivencia sin eventos [EFS] datos, pero eso [trial was] desalentador para la inmunoterapia y el bloqueo de puntos de management en el entorno curativo para la enfermedad HER2 positiva. [These negative data were seen in] tanto en la población por intención de tratar como en la población positiva para PD-L1.

los [phase 2] Prueba KATE3 [NCT04740918] está ocurriendo en el entorno metastásico, un entorno totalmente diferente, y está analizando T-DM1 más o menos atezolizumab para pacientes con enfermedad positiva para PD-L1. [This study is] basado en algunos resultados sugerentes del unique [phase 2] Prueba KATE2 [NCT02924883] eso implicaba un beneficio potencial al agregar el bloqueo del punto de management para el subconjunto de pacientes con PD-L1 positivo.

Veremos qué muestran los datos de EFS de IMpassion050 y luego veremos qué muestran los resultados de la prueba KATE3. Lo que haremos con el bloqueo del punto de management inmunitario en la enfermedad HER2 positiva está en el aire en este momento, tanto en la fase inicial como en la tardía de la enfermedad.

Además de la pCR como principal fuerza impulsora precise detrás de los enfoques desescalados y escalonados, ¿qué otras características o características de los pacientes se utilizan para informar estas decisiones de tratamiento?

Muchos ensayos clínicos emocionantes están utilizando la presencia de pCR frente a enfermedad residual para ayudarnos a decidir cómo escalamos y desescaladamos. Sin embargo, algunos datos clave sugieren que deberíamos pensar de manera más amplia que eso. El primer y más obvio ejemplo es en la enfermedad HR positiva. La PCR es probablemente un buen biomarcador en pacientes con enfermedad HR negativa. Sin embargo, en la enfermedad HR positiva, el hecho de que un paciente tenga una PCR no se relaciona tan fuertemente con si recaerá en el futuro, por lo que la PCR probablemente no sea tan adecuado de un marcador en esos pacientes.

Se está realizando un trabajo emocionante en el cáncer de mama HER2 positivo con respecto a las firmas genéticas que posiblemente podrían aplicarse en el subtipo ER positivo o HR positivo para ayudarnos a comprender quién tiene un mayor riesgo de recaída frente a no recaída. Recientemente se han presentado algunos datos interesantes sobre las firmas de ARN. Por ejemplo, los subtipos de PAM50 como el luminal A ciertamente parecen tener un menor riesgo de recaída a largo plazo, pero eso no significa que esos pacientes tengan más probabilidades de tener una PCR.

Así mismo, en [the 2022 ASCO Annual Meeting], un resumen interesante analizó pacientes que tienen enfermedad ER positiva pero son luminal A frente a pacientes que tienen firmas de activación inmunitaria altas. Esta investigación mostró claramente cómo las firmas de activación inmunitaria pueden revelar pacientes que tienen un menor riesgo de recaída a largo plazo, específicamente en la enfermedad ER positiva. Sugirió que pCR no es significativo en pacientes con enfermedad HR positiva y que, más bien, debemos profundizar en la expresión génica para comprender quién puede recaer y quién no.

Las firmas de ARN pueden ser un importante [factor], más allá de PCR, para ayudarnos a comprender quién puede hacerlo bien y quién puede hacerlo menos a largo plazo. Se está desarrollando un biomarcador emocionante llamado HER2DX, que es un ensayo basado en la expresión de ARN que combina marcadores [such as] expresión de HER2, señalización de ER, ESR1 expresión, genes inmunes y genes de proliferación. HER2DX se está desarrollando específicamente como un biomarcador en la enfermedad HER2 positiva y está tratando de diferenciar quién tendrá un pCR y, lo que es más importante, quién tiene un mayor o menor riesgo de recaída a largo plazo. Hay muchos desarrollos interesantes en torno a las firmas de ARN que nos ayudarán a refinar esto más.

Otra herramienta que se encuentra en una etapa temprana de desarrollo, pero que podría resultarnos interesante, es el ADN tumoral circulante. [ctDNA]. Observar a los pacientes que tienen un pCR y que también limpian su ctDNA podría ser interesante y prometedor para ayudarnos a reducir la escalada de la terapia. [We could] tenga en cuenta el punto en el que eliminan su ctDNA y qué paso de su terapia neoadyuvante o adyuvante [they were on at the time]. Para hacer operativo el ctDNA, tendremos que hacer que esos resultados estén disponibles rápidamente para que puedan ser clínicamente útiles. Este es un trabajo en progreso que promete mucho.

También está la concept de usar herramientas como una respuesta en una tomografía por emisión de positrones. [PET] escanear, que es lo que [phase 2] Prueba PHERGain [NCT03161353] hizo. Este ensayo limitó la categoría de respondedores a [trastuzumab plus pertuzumab] a los pacientes en los que vieron un cierto nivel de respuesta en una exploración PET. Esta fue una concept interesante y les dio a los investigadores una mayor confianza para reducir la escalada entre ese subconjunto de pacientes. Además de los biomarcadores, se espera que estos enfoques basados ​​en imágenes y el enfoque ctDNA nos ayuden a ir más allá de la PCR.

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