La subtipificación tumoral intrínseca es clave para el tratamiento del cáncer de mama

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Charles M. Perou, PhD, analiza el papel de la subtipificación tumoral intrínseca en las decisiones de tratamiento y los resultados para pacientes con cáncer de mama.

La importancia de identificar el subtipo genómico intrínseco de los tumores de cáncer de mama no se puede subestimar, dijo Charles M. Perou, PhD, durante el 21 anual Congreso Internacional sobre el Futuro del Cáncer de Mama® (IBC) Este. El subtipo intrínseco puede predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico, particularmente para los tumores de subtipo de tipo basal dentro de los cánceres de mama no triple negativos (TNBC).

“Seguiré argumentando que conocer un subtipo de tumor es importante, particularmente cuando se encuentra un cáncer de tipo basal en un área donde no se cree que se vaya a encontrar”, dijo Perou. “Dentro del receptor hormonal [HR]–positivo, HER2-negativo [disease there is] el beneficio potencial de los inhibidores de CDK4/6 varía según el subtipo. Para [luminal] A y B, hay un beneficio y para basales, no hay ningún beneficio. Enriquecido con HER2 [disease]el tipo de CDK4/6 [inhibitor] puede importar Ya veremos.»

Perou es Profesor Distinguido de Oncología Molecular May Goldman Shaw, codirector del Programa de Medicina Computacional, director de la facultad del Grupo de Bioinformática Lineberger de la UNC, codirector del Programa de Investigación del Cáncer de Mama Lineberger de la UNC y profesor en el departamento de genética de la Universidad de Centro Oncológico Integral Lineburger de Carolina del Norte. También es el 2019 Giants of Cancer Care® ganador del premio por diagnóstico de cáncer y pronunció la conferencia Giants en IBC East.

Perou dijo que los subtipos luminales A y B aparecen en hasta el 70% de los cánceres de mama, incluida la mayoría de los tumores con receptores de estrógeno y receptores de progesterona positivos. Estos subtipos son pronósticos para los resultados y están asociados con un beneficio del tratamiento de la terapia endocrina y la quimioterapia.

El subtipo de tipo basal está presente en el 10%-15% de los tumores, pero se observa hasta en el 75% de los TNBC. La gran mayoría de TNBC son P53 deficiente. Por lo general, son altamente proliferativos y tienden a ser inmunes infiltrados.

“Cuando estamos estudiando TNBC, en realidad estamos estudiando cánceres de mama de tipo basal”, dijo Perou. «Si vamos a tener un impacto contra la mayoría de los TNBC, realmente tenemos que estudiar y atacar la biología de los cánceres de mama de tipo basal, que incluye una asociación con BRCA1 estado de mutación”.

Finalmente, está el subtipo enriquecido con HER2, que está presente en el 10%-15% de los tumores. Este subtipo se outline en parte por la amplificación de la región HER2 en 17q11-12. Más del 70% de los tumores en este subtipo de TP53-mutado, y este subtipo predice el beneficio de los agentes y combinaciones dirigidos a HER2. “Casi todos los tumores enriquecidos con HER2, pero no todos, tienen amplificación de HER2 y, como verá, ciertamente no todos los tumores con amplificación de HER2 pertenecen a este subtipo de expresión”.

La sabiduría convencional cube que las TNBC son altamente heterogéneas. Sin embargo, Perou argumentó que los TNBC son en realidad el grupo más homogéneo, mientras que los tumores HER2 positivos son los más heterogéneos. “Tienen todos los subtipos presentes, y todos presentan una frecuencia bastante decente. Y eso va a importar”, dijo.

Citó datos de los ensayos de fase 3 MONALEESA-2 (NCT01958021), MONALEESA-3 (NCT02422615) y MONALEESA-7 (NCT02278120) para ilustrar la relación pronóstica de los subtipos basados ​​en PAM50 con la supervivencia libre de progresión (PFS) y el riesgo de progresión de la enfermedad por subtipo y tratamiento. Los pacientes fueron tratados con terapia endocrina y ribociclib (Kisqali)

para el cáncer de mama avanzado HR-positivo, HER2-negativo.1

La distribución de subtipos fue del 46,7 % para el luminal A (LumA), el 24,0 % para el luminal B (LumB), el 14,0 % para el tipo regular, el 12,7 % para el HER2 enriquecido y el 2,6 % para el tipo basal. Los investigadores perfilaron 1160 tumores, con 672 pacientes asignados a ribociclib y 488 asignados a placebo. La distribución de los subtipos fue generalmente consistente entre los brazos de tratamiento y los ensayos.

Prat et al encontraron que las asociaciones entre los subtipos y la SLP fueron estadísticamente significativas en ambos brazos (PAGS < .001). Todos los subtipos excepto los de tipo basal (HR, 1,15; PAGS = 0,77) obtuvo un beneficio significativo en la SLP con ribociclib: potenciado por HER2 (HR 0,39; PAGS < .0001), LumB (HR, 0.52; PAGS < .0001), LumA (HR, 0.63; PAGS = .0007) y regular (HR, 0.47; PAGS = .0005).

“Por lo general, de tipo basal en el enriquecido con HER2 [subtype], particularmente enriquecido con HER2 en ausencia de objetivos de HER2, es el peor jugador”, dijo Perou. “Ahora, la parte interesante de este estudio fue cuando [they] analizó el beneficio, estos son ensayos aleatorios con y sin el inhibidor de CDK4/6, y en este caso, puede ver que hay un beneficio del inhibidor de CDK4/6 en [the] luminal a, [luminal] B, enriquecido con HER2 [subtypes]pero no en forma basal”.

De manera related, los hallazgos del ensayo de fase 3 CALGB 40601 (NCT00770809) mostraron que los agentes dirigidos a HER2 duales indujeron un beneficio para la supervivencia libre de recaídas (RFS) y la respuesta patológica completa (pCR) en comparación con la orientación única. Los investigadores evaluaron trastuzumab (Herceptin) más lapatinib (Tykerb; n = 118), trastuzumab solo (n = 120) o lapatinib solo (n = 67) en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en estadio II y III no tratado.2

En una mediana de seguimiento de 83 meses, los pacientes del grupo de combinación tuvieron una SLR significativamente mejor en comparación con la monoterapia con trastuzumab (CRI, 0,32; IC del 95 %, 0,14-0,71; PAGS = .005). No hubo diferencia entre los brazos de monoterapia.

Las tasas de SG a siete años fueron del 84 % para lapatinib, del 88 % para trastuzumab y del 96 % para la combinación. La SG fue significativamente mayor en el brazo de combinación en comparación con el brazo de trastuzumab (CRI, 0,34; IC del 95 %, 0,12-0,94; PAGS = .037).

Ochenta y nueve (61 %) de 146 pacientes enriquecidas con HER2 tenían RCp en la mama en comparación con 29 (25 %) de 118 pacientes no enriquecidas con HER2 (odds ratio, 3,8; IC del 95 %, 2,23-6,72; PAGS < .001). Los investigadores identificaron diferencias significativas de RFS entre los diferentes subtipos. Los tumores luminales A tuvieron la tasa de PCR más baja (14,3 %) pero tuvieron el mejor resultado de RFS, sin eventos registrados después de 7 años de seguimiento. Por el contrario, el paciente enriquecido con HER2 tuvo la tasa más alta de pCR pero un resultado de RFS significativamente peor, con 30 (20,5 %) de 146 eventos de RFS registrados.

Hallazgos contradictorios en TNBC

En los resultados a largo plazo del ensayo de fase 2 CALGB 40603 (NCT00861705), un estudio aleatorizado 2 × 2, los investigadores determinaron que agregar carboplatino y/o bevacizumab (Avastin) a la quimioterapia neoadyuvante estándar mejoró las tasas de PCR en comparación con la quimioterapia sola en TNBC.3 Sin embargo, los datos publicados en 2019 y 2022 no mostraron un beneficio posterior para la supervivencia libre de eventos (SSC).4,5

Perou dijo que el hallazgo fue decepcionante y contrastó con los resultados del ensayo de fase 3 BrighTness (NCT02488967). Esos datos mostraron que carboplatino más veliparib (ABT-888) con paclitaxel mejoraron tanto la PCR como la SSC en comparación con paclitaxel solo (CRI, 0,63; IC del 95 %, 0,43-0,92, PAGS = 0,02) con una mediana de seguimiento de 4,5 años.6

“Si el tiempo lo permite, podría pasar 30 minutos discutiendo posibles hipótesis sobre esto, que era diferente de lo que vimos. [in] Brillo”, dijo. “En realidad estamos en medio de hacer un análisis combinado de Brillo y [CALGB 40603] con datos genómicos y clínicos, y con suerte, podemos aprender algo sobre ese resultado discrepante entre esos 2 estudios”.

Los investigadores analizaron más de 850 características clínicas y genómicas en relación con los resultados en CALGB 40603. Solo 27 se asociaron con ambos. Veinticuatro de las características asociadas con pCR y EFS reflejaron el microambiente inmunitario del tumor, incluida la presencia de una variedad de células efectoras inmunitarias, como linfocitos T y B y células asesinas naturales. Los investigadores también determinaron que los niveles más altos de expresión de ARNm de los genes del punto de management inmunitario, incluidos los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), PD-1 y PD-L1, se asociaron con mejoras tanto en pCR como en EFS.

Sin embargo, Perou anotó que los investigadores realizaron un análisis multivariado, agregando TIL, edad, estado de PCR y estadio al modelo base para predecir la SSC. Los TIL no predijeron la EFS, pero sí lo fue la firma adicional de células T CD8.

“Creo que las firmas de expresión génica de las características inmunitarias predicen mejor la supervivencia libre de eventos que nuestros TIL”, dijo Perou. “Voy a afirmar que también son más objetivos y más reproducibles. Entre los triples negativos, están los subtipos Pam50, están los subtipos Vanderbilt, están los subtipos MD Anderson. Para resumir, voy a argumentar que realmente no importaron”.

Referencias

  1. Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, et al. Análisis de biomarcadores correlativos de subtipos intrínsecos y eficacia en los estudios de fase III de MONALEESA. J Clin Oncol. 2021;39(13):1458-1467. doi: 10.1200/JCO.20.02977
  2. Fernández-Martínez A, Krop IE, et al. Supervivencia, respuesta patológica y genómica en CALGB 40601 (Alliance), un ensayo neoadyuvante de fase III de paclitaxel-trastuzumab con o sin lapatinib en cáncer de mama HER2 positivo. J Clin Oncol. 2020;38(35):4184-4193. doi: 10.1200/JCO.20.01276
  3. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impacto de la adición de carboplatino y/o bevacizumab al paclitaxel neoadyuvante una vez por semana seguido de dosis densas de doxorrubicina y ciclofosfamida en las tasas de respuesta patológica completa en el cáncer de mama triple negativo en estadio II a III: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13-21. doi: 10.1200/JCO.2014.57.0572
  4. Sikov WM, Polley MY, Twohy E, et al. CALGB (Alliance) 40603: Resultados a largo plazo (LTO) después de la quimioterapia neoadyuvante (NACT) +/- carboplatino (Cb) y bevacizumab (Bev) en el cáncer de mama triple negativo (TNBC). J Clin Oncol. 2019; 37, (suplemento; resumen 591). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.591
  5. Shepherd JH, Ballman K, Polley MC, et al. CALGB 40603 (Alliance): resultados a largo plazo y correlatos genómicos de respuesta y supervivencia después de quimioterapia neoadyuvante con o sin carboplatino y bevacizumab en cáncer de mama triple negativo. J Clin Oncol. 2022;40(12):1323-1334. doi: 10.1200/JCO.21.01506
  6. Geyer CE, Sikov WM, Huober J, et al. Eficacia y seguridad a largo plazo de la adición de carboplatino con o sin veliparib a la quimioterapia neoadyuvante estándar en el cáncer de mama triple negativo: datos de seguimiento de 4 años de BrighTNess, un ensayo aleatorizado de fase III. ann oncol. 2022;33(4):384-394. doi: 10.1016/j.annonc.2022.01.009

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