Investigadores identificaron marcadores de resistencia a la quimioterapia y resultados en el cáncer de mama triple negativo

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Investigadores de Baylor College of Medicine y Broad Institute of MIT y Harvard y médicos de Washington University en St. Louis han identificado marcadores biológicos en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) que están asociados con la resistencia al tratamiento de quimioterapia. El estudio se publica en la revista Descubrimiento del cáncer y fue financiado por el Consorcio de Análisis de Tumores de Proteómica Clínica (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer.

«TNBC es la forma de cáncer de mama más difícil de tratar, con un tratamiento estándar que requiere múltiples medicamentos de quimioterapia que, lamentablemente, a menudo no logran curar al paciente», dijo el Dr. Meenakshi Anurag, autor principal y coautor correspondiente, profesor asistente de medicina en Lester and Sue Smith Breast Center en Baylor. «Es imperativo que desarrollemos enfoques para predecir la respuesta para que solo se administren tratamientos efectivos. Además, los pacientes que no responden a los medicamentos estándar necesitan enfoques de tratamiento completamente nuevos. El descubrimiento de alternativas terapéuticas dependerá de nuevos conocimientos sobre cómo surge TNBC .»

El equipo de investigación utilizó un enfoque analítico innovador llamado «proteogenómica a microescala» que desarrollaron previamente (Satpathy et al, 2020) para analizar biopsias tumorales tomadas de pacientes con TNBC antes del tratamiento con quimioterapia combinada con carboplatino y docetaxel. Los datos de los enfoques estándar de secuenciación de ADN y ARN se integraron con análisis proteómicos y fosfoproteómicos basados ​​en espectrometría de masas para derivar retratos moleculares más completos de tumores que responden al tratamiento versus tumores resistentes al tratamiento.

«El análisis proteómico de las biopsias previas al tratamiento reveló de forma única las vías metabólicas que estaban asociadas con la resistencia al tratamiento, incluido el metabolismo de los ácidos grasos», dijo Anurag, también miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor. Cuando el equipo consideró tanto la proteómica como los datos de expresión génica juntos, observaron que la sensibilidad a la quimioterapia estaba marcada por firmas de reparación de ADN más altas, señalización de interferón gamma y componentes de puntos de management inmunitarios. Estos datos sugieren que un predictor multiómico para la respuesta a la quimioterapia está al alcance.

Luego, el equipo realizó análisis que triangularon la respuesta al tratamiento, la eliminación o ganancia cromosómica y las disminuciones o aumentos concordantes en la expresión de ARNm y proteínas. Esto llevó al equipo a determinar que una deleción en el cromosoma 19, ubicada en una región llamada 19q13.31-33, estaba asociada con la resistencia al tratamiento de quimioterapia. De los cientos de genes eliminados en esta ubicación, la expresión del gen de la ADN ligasa LIG1 fue uno de los genes suprimidos en su mayoría consistentemente tanto a nivel de ARNm como de proteína. En los sistemas modelo y en otros conjuntos de datos TNBC, la pérdida de expresión y/o la eliminación de LIG1 se asoció con resistencia selectiva al carboplatino y mal resultado clínico.

«LIG1 pérdida también se asoció con un mal pronóstico en otros tipos de cáncer, lo que demuestra que esta eliminación tiene un significado clínico más amplio», dijo Anurag. Los investigadores están trabajando actualmente en ensayos de grado clínico para confirmar que LIG1 La pérdida puede usarse de manera segura para dirigir la quimioterapia con carboplatino en TNBC.

El Dr. Matthew Ellis, becario de McNair en Baylor y director del Lester and Sue Smith Breast Center en el momento de esta investigación, y el Dr. Steve Carr, director sénior de Proteomics Platform y científico del instituto en Broad, quienes juntos orquestaron el análisis, dijo: «Este innovador estudio revela claramente el poder de combinar análisis proteogenómicos a microescala con una cuidadosa investigación clínica para producir nuevos conocimientos sobre la naturaleza del cáncer».

LIG1 es un componente crítico de la síntesis de ADN de la hebra retrasada que conecta los fragmentos de Okazaki (pequeños segmentos de ADN que deben conectarse para completar la reacción de síntesis). Curiosamente, el soporte rezagado de la ADN polimerasa POLD1 es frecuentemente co-eliminado con LIG1, lo que sugiere que está en juego un mecanismo multigénico. Los componentes de la síntesis de cadena retrasada generalmente se consideran esenciales para la supervivencia celular, pero aquí las reducciones en los niveles de estas enzimas se asocian con una marcada inestabilidad cromosómica en múltiples tipos de cáncer y resistencia selectiva al carboplatino en TNBC. Se están realizando estudios mecánicos para determinar cómo se desestabiliza el genoma y cómo los tumores con LIG1 la eliminación se puede tratar con mayor eficacia.

«Este es un resultado emocionante que es un testimonio de la colaboración notablemente estrecha entre los pacientes, los equipos de atención oncológica y los científicos de laboratorio. En nuestra opinión, los análisis proteogenómicos deberían ser rutinarios en los ensayos clínicos para descubrir biomarcadores clínicamente útiles, nuevos conocimientos biológicos e hipótesis terapéuticas. «, dijo el Dr. Shankha Satpathy, coautor correspondiente del estudio y líder principal del grupo en la Plataforma de Proteómica en Broad.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de Baylor. Original escrito por Molly Chiu. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.

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