Investigadores descubren nueva diana terapéutica para el cáncer de mama triple negativo

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El cáncer de mama se clasifica en tres subtipos principales: receptor hormonal positivo, HER2 positivo y triple negativo. Aunque existen enfoques terapéuticos específicos para los dos primeros, hay opciones limitadas para pacientes con cáncer de mama triple negativo. En un nuevo estudio, los investigadores han descubierto que el receptor nuclear TLX puede usarse potencialmente para una intervención terapéutica.

Los investigadores han podido desarrollar buenas terapias tanto para el cáncer de mama con receptor hormonal positivo como para el cáncer de mama HER2 positivo, y la supervivencia a largo plazo de los pacientes diagnosticados con estos tipos de cáncer es bastante buena. Por otro lado, el cáncer de mama triple negativo ha carecido de un objetivo claro contra el que desarrollar fármacos. Estamos tratando de encontrar nuevos objetivos porque la tasa de supervivencia a cinco años es peor que la de otros tipos de cáncer de mama».


Erik Nelson (ACPP), profesor asociado de fisiología molecular e integrativa

El laboratorio de Nelson se especializa en el estudio de los receptores nucleares, una clase de proteínas que regulan una serie de procesos biológicos. Decidieron clasificar diferentes receptores nucleares para identificar uno que pudiera usarse para combatir el cáncer de mama triple negativo.

«TLX se ha caracterizado previamente en el cáncer de cerebro y de próstata como un impulsor de estos. Sin embargo, cuando observamos los datos clínicos, vimos que los pacientes con cáncer de mama triple negativo que tienen una mayor expresión de TLX tienen mejores tasas de supervivencia», dijo Adam Nelczyk. , estudiante de posgrado en el laboratorio de Nelson y autor principal del estudio.

Luego, los investigadores llevaron a cabo experimentos en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo para determinar si una mayor expresión de TLX podría reducir las características clásicas del cáncer: crecimiento tumoral, migración, invasión y metástasis.

Para medir el crecimiento, los investigadores colocaron las células en capas en placas, les permitieron crecer y luego midieron el contenido de ADN. Midieron la migración con una configuración comparable, pero introdujeron un rasguño entre las células y tomaron imágenes de lapso de tiempo para ver qué tan rápido las células podían cerrar la brecha. En ambas pruebas, las células que expresaron TLX mostraron menor crecimiento y migración.

Las células cancerosas también son notorias por su capacidad para traspasar las barreras entre los tejidos, lo que se conoce como invasión, lo que da lugar a tumores en los tejidos adyacentes, así como en tejidos que residen lejos, un proceso llamado metástasis. Para medir este fenómeno en las líneas celulares, los investigadores utilizaron cámaras especiales recubiertas de gel que imitan la barrera del tejido; las células cancerosas secretan factores que les ayudan a abrirse paso. Descubrieron que las células TLX+ invadían en menor medida.

«La disminución de la metástasis es particularmente importante porque la mayor parte de la mortalidad se debe a la progresión metastásica de la enfermedad», dijo Nelson.

También se midieron las mismas características en modelos de ratón, junto con secuenciación de ARN, para medir los cambios en la expresión de TLX y estudios histológicos. Los ratones fueron injertados con tumores en sus glándulas mamarias. «Los datos respaldaron nuestros hallazgos iniciales, mostrando que los ratones con una mayor expresión de TLX tenían una proliferación reducida», dijo Nelczyk.

Aunque los resultados son prometedores, los modelos de ratón no capturan completamente lo que sucede en los humanos. «Los ratones que usamos no tienen un sistema inmunológico completo porque tienen que ser capaces de desarrollar células humanas, por lo que es posible que no recapitulen la enfermedad a la perfección», dijo Nelson. «Sin embargo, junto con los datos de los pacientes, indican que TLX es un buen objetivo farmacológico. A continuación, tendremos que confirmar nuestros hallazgos en humanos».

Desafortunadamente, el cáncer de mama triple negativo es una enfermedad heterogénea y hay varias subcategorías. Por lo tanto, los modelos que usaron los investigadores pueden no ser aplicables para los otros tipos de cáncer triple negativo. Esperan centrarse en las otras subcategorías en sus estudios futuros.

«Queremos obtener una comprensión más profunda de lo que hace TLX, no solo en las células cancerosas», dijo Nelczyk. «Tenemos algunos indicios de que TLX también puede modular la actividad de ciertos tipos de células inmunitarias. Dado que no pudimos obtener una imagen completa en nuestros modelos, ese es el objetivo principal de nuestro próximo conjunto de estudios».

Fuente:

Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign

Referencia de la revista:

Nelczyk, AT, et al. (2022) El receptor nuclear TLX (NR2E1) inhibe el crecimiento y la progresión del cáncer de mama triple negativo. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bases moleculares de la enfermedad. doi.org/10.1016/j.bbadis.2022.166515.

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