Endometriosis: comprender la patogenia y la fisiopatología

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«Viajes médicos» es un conjunto de recursos clínicos revisados ​​por médicos, destinados al equipo médico y a los pacientes a los que atienden. Cada episodio de este viaje de 12 partes a través de un estado de enfermedad contiene una guía para el médico y un recurso para el paciente descargable/imprimible. Los «Viajes médicos» trazan un camino en cada paso del camino para médicos y pacientes y brindan recursos y apoyo continuos, mientras el equipo de cuidadores navega por el curso de una enfermedad.

La endometriosis, en la que el tejido del tipo que normalmente recubre el útero crece fuera de él, es una enfermedad un tanto enigmática de alta morbilidad que afecta aproximadamente al 5-10 % de las mujeres en edad reproductiva en todo el mundo, y probablemente a un porcentaje más alto de mujeres en edad reproductiva. Asia, y hasta el 3% de las mujeres posmenopáusicas. Se cree que la afección alcanza su punto máximo de prevalencia entre los 25 y los 35 años, aunque con una mayor conciencia de la enfermedad, las mujeres se presentan a edades más tempranas y en la adolescencia; También se ha encontrado endometriosis en mujeres que se han sometido a una histerectomía whole por otras indicaciones. La definición histológica histórica ha sido la presencia de glande y estroma endometriales fuera del útero, a veces con hemosiderosis.

A pesar de un creciente cuerpo de investigación, la etiología exacta y la patogenia de esta condición dependiente de estrógenos no están claras. Sin embargo, cada vez es más evidente que están implicados factores genéticos y condiciones ambientales fisiológicas que desencadenan interacciones inmunológicas complejas dentro de la cavidad pélvica.

Históricamente, se consideraba que la principal causa desencadenante y manifestación de la endometriosis period el glande y el estroma endometriales que escapan del útero a través de las trompas de Falopio durante la menstruación retrógrada, posiblemente debido a una anomalía o trauma anatómico uterino. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren una gama compleja de contribuyentes subyacentes y sinérgicos a la patogenia de una enfermedad multifactorial, y la descripción clásica centrada en la pelvis ya no refleja el amplio alcance de la afección.

Según una revisión de 2021 en La lanceta por Hugh Taylor, MD, y colegas de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut, la presentación clínica puede ser variada, la presencia de lesiones pélvicas es heterogénea y las manifestaciones fuera del tracto reproductivo femenino siguen siendo poco conocidas.

«La endometriosis ahora se considera una enfermedad sistémica en lugar de una enfermedad que afecta predominantemente a la pelvis», escribieron los autores. La afección afecta el metabolismo en el hígado y el tejido adiposo, provoca inflamación sistémica y altera la expresión génica en el cerebro, lo que provoca hipersensibilización al dolor y trastornos del estado de ánimo, que son más comunes en las mujeres afectadas. «El reconocimiento del alcance completo de la enfermedad facilitará el diagnóstico clínico», dijeron Taylor y sus colegas.

La endometriosis es una enfermedad sistémica crónica, con efectos multifactoriales en todo el cuerpo. Además, el enfoque quirúrgico estándar de oro precise para el diagnóstico hace poco para ayudar a la identificación temprana del trastorno y prevenir secuelas a largo plazo. Se estima que el 65% de las mujeres son inicialmente mal diagnosticadas.

Sin embargo, con respecto a la presentación pélvica clásica, «cualquier anomalía uterina en la que el tracto de salida esté obstruido puede provocar una menstruación retrógrada, incluida la estenosis cervical, la ausencia congénita del cuello uterino o la vagina obstruida», dijo Chantel I. Cross, MD, de Medicina Johns Hopkins en Baltimore. Este reflujo puede ocurrir espontáneamente o puede deberse a anomalías anatómicas uterinas.

Además, incluso las contracciones uterinas normales que facilitan la menstruación pueden provocar un reflujo de sangre y salir a través de las trompas de Falopio, anotó. «Presumiblemente, todo el mundo tiene algún grado de flujo retrógrado, pero no todo el mundo tiene endometriosis».

Además, el flujo retrógrado no explica la presencia de tejido endometrial en sitios distantes como los pulmones, el corazón y el cerebro, añadió Cross. «El pensamiento más nuevo cube que las células madre derivadas de la médula ósea destinadas al útero se pierden en la sangre en el camino y conducen a implantes endometriósicos en otros sitios».

Investigaciones recientes han sugerido una gama creciente de contribuyentes subyacentes y sinérgicos a la patogenia de esta enfermedad multifactorial, y abundan las teorías, como Polak y sus coautores enumeraron en un resumen reciente. Se ha postulado, dijeron, que el tejido comparable al endometrio ectópico se desarrolla de novo a partir de diferentes sitios, como el epitelio peritoneal multipotencial, el epitelio germinal del ovario o los restos de los conductos primordiales de Wolff o Müller en el embrión femenino.

Otra teoría es que las células endometriales exfoliadas que llegan a la cavidad pélvica secretan sustancias activas que luego estimulan el epitelio peritoneal para transformarse en tejido endometrial. Para que estas células anormales florezcan y se expandan, deben entrar en juego otros factores favorables.

Células madre

Se ha demostrado que las células madre endometriales de la médula ósea y de otras fuentes contribuyen al desarrollo de la endometriosis cuando se transportan a la pelvis. En comparación con las que no tienen endometriosis, las mujeres afectadas tienen un mayor número de células basales durante la menstruación, y estas células pueden diferenciarse en estructuras endometriósicas.

Es possible que estas células madre progenitoras sean importantes para establecer una lesión ectópica, anotaron Taylor y los coautores. El testimonio de la importancia de tales células es que la endometriosis se puede encontrar en mujeres sin útero, en fetos femeninos e incluso en hombres, lo que indica que la menstruación retrógrada está lejos de ser la única ruta de desarrollo.

Interacciones inmunológicas

Se reconoce cada vez más que el sistema inmunitario y su relación con el medio mesotelial de la cavidad pélvica tienen un papel etiológico importante.

Por ejemplo, según una revisión de Sacco y colegas, el lípido proinflamatorio prostaglandina E2 se regula positivamente en el peritoneo endometriósico, donde es producido por macrófagos y células endometriales ectópicas. Se cree que este compuesto graso está involucrado en la fisiopatología de la enfermedad y provoca señales celulares a través de varios tipos de receptores.

Además, la prostaglandina E2 aumenta la síntesis de estrógeno al aumentar la proteína reguladora aguda esteroidogénica y la aromatasa. La prostaglandina E2 también inhibe la apoptosis celular y aumenta los niveles del issue de crecimiento de fibroblastos 9, lo que promueve la proliferación celular y la infiltración de leucocitos, lo que conduce a la angiogénesis a través de los efectos sobre el estrógeno y la regulación positiva del issue de crecimiento del endotelio vascular.

Revisiones recientes han señalado que las mujeres con endometriosis avanzada pueden tener niveles plasmáticos más altos de interleucina-4, que está involucrada en la producción de anticuerpos, la hematopoyesis y la respuesta inflamatoria. La endometriosis parece estar asociada con un mayor riesgo de asma; por ejemplo, un estudio de 2018 encontró que aproximadamente el 24 % de las mujeres con endometriosis tenían asma, en comparación con aproximadamente el 13 % de las mujeres no afectadas.

Además, se cree que ciertas moléculas de adhesión en el peritoneo mejoran la unión inicial del endometrio migratorio al peritoneo.

Más allá de la pelvis, la endometriosis amplía el panorama sistémico de la inflamación, aumentando, por ejemplo, la presencia de citocinas proinflamatorias y provocando cambios en la población de células inmunitarias circulantes, explicaron Taylor y los coautores. Además, se ha documentado una mayor prevalencia de enfermedad sistémica que la predicha en los pacientes afectados, con posibles implicaciones neurológicas, cardiovasculares, metabólicas e inmunitarias. El estudio Nurses’ Health, por ejemplo, encontró una asociación entre la endometriosis y un mayor riesgo de enfermedad cardíaca.

Marcadores genéticos de la endometriosis

Los investigadores identificaron recientemente un gen acquainted que predispone a las mujeres a tener una endometriosis más grave. Variantes en el receptor 1 del neuropéptido S asociado con la inflamación y el asma (NPSR1) en el cromosoma 7p13-15 se han relacionado con la enfermedad en estadio III/IV. Aun así, a pesar de los estudios de asociación de genoma completo y la gran cantidad de variantes genéticas identificadas en estos estudios, las variantes detectadas representan solo una pequeña proporción de la heredabilidad descrita, y actualmente no existe un solo gen de endometriosis.

Estas mutaciones pueden ser objetivos futuros para la inhibición con terapia médica, según Jeffrey Rogers, PhD, del Centro de Secuenciación del Genoma Humano del Baylor College of Medicine en Houston. «Se están investigando otros genes, todos relacionados con las vías y el metabolismo de las hormonas esteroides sexuales», anotó. Estos incluyen mutaciones en el receptor de estrógeno 1 (ESR1), relacionado con el cáncer de mama metastásico y la subunidad beta de la hormona estimulante del folículo (FSHB).

Además, los estudios de asociación genética en curso están investigando los mecanismos patogénicos relacionados con la proliferación, diferenciación y migración celular, así como con la supresión y el crecimiento tumoral, la apoptosis, la angiogénesis y la inflamación.

Otro gen, el protooncogén ligado al linfoma BCL6, que está asociado con la inflamación, se sobreexpresa dramáticamente en el tejido de la endometriosis y el endometrio de las mujeres afectadas. «BCL6 puede identificarse a través del ensayo ReceptivaDx, pero no se usa para detectar sino para descartar la presencia de endometriosis en el contexto de la infertilidad», dijo Rogers.

Si bien hay muchos biomarcadores asociados con la endometriosis, por lo common no se analizan en la práctica clínica para el diagnóstico, anotó Cross. Además, aunque las lesiones endometriósicas expresan una variedad de genes angiogénicos y impulsores del cáncer, es importante reconocer que la endometriosis es una afección benigna en common, explicó. Sin embargo, se sabe que las mujeres con endometriosis tienen un riesgo algo más alto (aunque en common bajo) de cáncer de ovario.

Factores Epigenéticos y Ambientales

Se ha sugerido que una serie de factores ambientales y de estilo de vida que contribuyen a la endometriosis, incluido el tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC), la nuliparidad, la dieta y el alcohol, tienen alguna asociación con la endometriosis. «Pero los hallazgos del estudio han variado, y no se han establecido factores de riesgo ambientales definitivos», dijo Cross.

Si bien el consumo de alcohol y el tabaquismo se han asociado con un menor riesgo de endometriosis, la exposición al dietilestilbestrol durante el desarrollo y la exposición a la fórmula de soya en la primera infancia, así como el consumo de alcohol en la edad adulta, se han relacionado con un mayor riesgo de la enfermedad, Polak y coautores señalaron en su revisión.

Además, se encontró que las tasas más altas de consumo de carne roja aumentan el riesgo en el Estudio de Salud de Enfermeras II.

Las mujeres con endometriosis corren el riesgo de tener un IMC bajo, lo que se cree que se debe al efecto de la endometriosis en los genes asociados con el metabolismo.

Recientes estudios epidemiológicos y de biomonitoreo han investigado el papel potencial de la exposición a toxinas disruptoras endocrinas. Por ejemplo, se sabe que los tóxicos ambientales pueden unirse y activar el receptor de estrógeno, desregular el metabolismo de los esteroides y actuar como sustancias antiandrogénicas, lo que ha llevado a la teoría de que la exposición a tóxicos ambientales puede aumentar el riesgo de endometriosis.

En una revisión de 2020, Freger y Foster explicaron que, si bien los estudios epidemiológicos brindan solo evidencia débil de una asociación, los modelos de cultivos celulares y animales apuntan a mecanismos biológicamente plausibles entre la exposición a sustancias tóxicas y la endometriosis, y es demasiado pronto para descartar una relación causal.

Resolver la compleja sinergia de factores que promueven la endometriosis llevará tiempo, pero eventualmente puede conducir a intervenciones médicas efectivas, así como a medidas de protección o mitigación.

A continuación: Diagnóstico de endometriosis

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    Diana Swift es una periodista médica independiente con sede en Toronto.

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