El papel de la miostatina en la fertilidad femenina

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A medida que los científicos obtienen una mejor comprensión de los misterios de la fisiología humana, se ha demostrado repetidamente que la proteína llamada miostatina (MSTN) desempeña un papel central en la reproducción humana. un nuevo Biología Reproductiva y Endocrinología El estudio analiza algunas de las funciones clave de la MSTN en la salud y las enfermedades reproductivas femeninas.

Estudio: miostatina: un papel multifuncional en la reproducción y fertilidad femenina humana: una breve revisión.  Haber de imagen: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Estudiar: Miostatina: un papel multifuncional en la reproducción y fertilidad femenina humana: una breve revisión. Haber de imagen: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Introducción

MSTN, que también se conoce como issue de diferenciación de crecimiento 8 (GDF8), está codificado en el cromosoma 2. Esta proteína scale back el crecimiento del músculo esquelético, evitando así el crecimiento excesivo de este tejido en varias especies de mamíferos y peces.

MSTN es parte de la superfamilia del issue de crecimiento transformante-β (TGF-β), que también incluye factores de diferenciación de crecimiento (GDF), proteínas morfogenéticas óseas (BMP), TGF-β, activinas, inhibinas y hormona antimülleriana (AMH) . La familia de proteínas TGF-β regula la proliferación y diferenciación celular, la cicatrización de heridas, la función inmunitaria y las patologías esqueléticas, además del cáncer y la fibrosis.

AMH, BMP15 y GDF9 se encuentran en altos niveles en el sistema reproductivo femenino. Recientemente, se ha descubierto que MSTN también tiene un papel importante en este sistema.

Miostatina en el desarrollo temprano

MSTN se expresa en el músculo esquelético del embrión en desarrollo. Su nivel es el más alto en este momento; sin embargo, también se encuentra en la madurez.

Otros sitios de MSTN incluyen el tejido adiposo y el corazón. La ausencia de MSTN provoca hiperplasia de células musculares.

MSTN actúa a través del receptor de activina tipo II o IIb en la superficie celular, donde regula a la baja la proliferación y diferenciación de las células madre musculares a través de varias vías. El resultado es una proteína de fibra muscular reducida en la vida adulta y, como resultado, una masa muscular reducida.

Otras actividades de la MSTN incluyen la homeostasis de la energía cardíaca y la prevención del crecimiento excesivo de los ventrículos en respuesta a la isquemia y la insuficiencia cardíaca. En la diabetes tipo 2, la MSTN también está regulada al alza, como en las personas obesas con niveles elevados de insulina. Con el ejercicio, la sensibilidad a la insulina aumenta, lo que indica un papel de la MSTN en la regulación de la captación y utilización de la glucosa por parte de las células musculares.

Los niveles de MSTN son altos en pacientes con cáncer, insuficiencia cardíaca o renal y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), durante los cuales esta proteína probablemente regula la atrofia de las células musculares bajo estrés. Las personas mayores y las que están confinadas en la cama durante períodos prolongados también tienen niveles más altos de MSTN.

Resumen de funciones de MSTN

Resumen de funciones de MSTN

Miostatina en la reproducción femenina

MSTN regula la función ovárica. Además, esta proteína puede common el crecimiento de las gónadas, y su ausencia parece estar asociada con una fertilidad reducida en los animales. La enzima limitante de la velocidad en la vía de síntesis de esteroides, la reguladora aguda esteroidogénica (StAR), también está regulada a la baja por MSTN.

MSTN está presente en las células de la granulosa ovárica que convierten la testosterona en estradiol a través de la actividad de la enzima aromatasa, así como en el líquido folicular, en el que scale back las concentraciones de progesterona. Mientras que la testosterona es sintetizada por las células de la teca ovárica, el estradiol es esencial en la fisiología reproductiva femenina.

MSTN aumenta la síntesis de estradiol a través de una mayor expresión de aromatasa del citocromo P450. Esta proteína aumenta los niveles de los receptores de la hormona foliculoestimulante (FSH), favoreciendo así los efectos de esta hormona.

Por lo tanto, el efecto de MSTN es probablemente un aspecto esencial de las respuestas de gonadotropina y la producción de hormonas sexuales.

MSTN también actúa a través de la regulación positiva del issue de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), que desencadena vías de señalización para common el reclutamiento de células de la teca ovárica, common el crecimiento folicular y ayudar a garantizar un buen suministro vascular al cuerpo lúteo. Ambos factores inhiben la proliferación de células de la granulosa.

Un aumento en CTGF también conduce a niveles más altos de lisil oxidasa (LOX), una enzima que es very important para la formación de la matriz extracelular (ECM). Por lo tanto, CTGF es indispensable para la función coordinada de varios tipos de células a través de hormonas, así como de factores autocrinos y paracrinos dentro del folículo ovárico, lo que da como resultado un ovocito maduro.

MSTN también es esencial para common el crecimiento de las células del cúmulo, que forman el complejo que contiene el folículo en maduración. Esto está regulado por la diafonía hormonal entre el ovocito y sus células foliculares.

MSTN inhibe la pentraxina 3 (PTX3), que juega un papel central en la fertilidad femenina. PTX3 regula el proceso essential de formación de ECM, asegurando así la expansión adecuada del complejo cumulus-ovocito, la ovulación y la fertilización. MSTN también puede ser un issue regulador producido por el ovario para common los procesos intraováricos.

MSTN y patología ovárica

MSTN, al aumentar los niveles de aromatasa y estradiol dentro de las células de la granulosa, puede estar involucrado en el efecto adverso común y, a veces, grave del tratamiento de fertilidad conocido como síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS).

En el SHO, la estimulación del desarrollo folicular ovárico conduce al agrandamiento de los ovarios. Esto da como resultado la extravasación de líquido que contiene abundante proteína desde la sangre hacia el espacio extracelular debido a la hiperpermeabilidad de la pared vascular. Este aumento de la permeabilidad vascular surge como resultado de la alta concentración de gonadotropina coriónica humana (hCG), que activa la pared de los vasos sanguíneos.

Dado que los niveles de estradiol antes de la hCG son más altos en las mujeres que desarrollan SHO, el papel de la MSTN es evidente y puede ayudar en el desarrollo de nuevas terapias para esta afección en el futuro. Del mismo modo, estos hallazgos también pueden ayudar en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (SOP), que afecta hasta una de cada diez mujeres en edad reproductiva y es responsable de hasta el 75 % de la infertilidad en las mujeres debido a la anovulación.

En PCOS, se desarrollan múltiples folículos con altos niveles de andrógenos y alteración de la ovulación. La MSTN también está elevada en las células de la granulosa y los folículos antrales grandes en los ovarios con SOP, lo que indica que la MSTN ha escapado a la regulación.

MSTN en el líquido folicular es alto en PCOS y posteriormente scale back la expresión de StAR y suprime la expresión de progesterona. Solo los pacientes con SOP obesos han mostrado niveles elevados de MSTN, lo que puede estar asociado con el efecto inhibitorio de la MSTN sobre el metabolismo de la glucosa en las células de la granulosa-luteína.

MSTN y reproducción asistida

Los niveles de MSTN predicen las tasas de embarazo en pacientes que se han sometido a in vitro fecundación/inyección intracitoplasmática de espermatozoides-transferencia de embriones (FIV/ICSI-ET). La implantación del embrión también podría predecirse por la expresión de MSTN, ya que esta molécula puede inhibir el crecimiento tanto de las células del músculo liso uterino como del epitelio endometrial, regulando así este importante proceso.

Estos resultados demuestran que MSTN juega un papel elementary para garantizar un embarazo exitoso, lo que enfatiza la posible participación de los niveles de MSTN en la respuesta ovárica durante la HOC. [controlled ovarian hyperstimulation] proceso.”

MSTN y placenta

La MSTN puede influir en el desarrollo de la placenta por sus efectos sobre las citocinas, que regulan el crecimiento, la diferenciación y la invasión del trofoblasto, todos los cuales son esenciales para la correcta placentación del embrión. Durante el embarazo temprano, MSTN actúa para aumentar el nivel de folistatina related a 3 (FSTL3), que es una proteína que se une a los miembros de la superfamilia TGF para suprimir su actividad, especialmente la de MSTN. Curiosamente, la FSTL es hasta 20 veces más alta en la placenta que en cualquier otro órgano.

Cuando FSTL3 es alto en la placenta y la sangre durante el segundo trimestre, el riesgo de desarrollar preeclampsia es mayor. Esto podría ser una respuesta a la hipoxia de las células trofoblásticas y puede ayudar a predecir futuras preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino (IUGR). Por el contrario, un FSTL3 bajo scale back la invasión del trofoblasto.

MSTN se expresa en niveles más bajos en la placenta madura que en el embarazo temprano. Con este fin, esta proteína regula la homeostasis de la glucosa en la placenta y podría ayudar a tratar una amplia gama de afecciones, desde insuficiencia placentaria hasta diabetes mellitus gestacional (DMG). MSTN regular con niveles bajos de FSTL3 en la sangre materna y la placenta puede indicar DMG

MSTN y fisiología uterina

MSTN induce la proliferación del miometrio del músculo uterino; sin embargo, se encuentra que varía en concentración durante el ciclo menstrual. Junto con las activinas, la MSTN regula la actividad gonadal.

MSTN también responde a las hormonas esteroides, ya que sus niveles disminuyen con la exposición al estradiol pero no después del tratamiento con progesterona. Sin embargo, los niveles de MSTN son más altos después de la menopausia.

En el tumor uterino común llamado fibroma (leiomioma), la activina A, MSTN y FSTL3 se expresan en niveles más altos que en el tejido uterino regular, sin evidencia de una transcripción más alta. Por lo tanto, la señalización anormal de MSTN está relacionada con el crecimiento de los fibromas, ya que esta molécula inhibe el crecimiento del músculo uterino sano pero induce la fibrosis de las células del leiomioma.

Estas proteínas también aumentan en la adenomiosis, lo que sugiere que tienen un efecto native en esta condición.

Conclusiones

MSTN tiene varias funciones en diferentes tejidos del sistema reproductivo humano, incluida su participación en la vía esteroidogénica, la respuesta de las células de la teca y la granulosa ovárica a las hormonas gonadotropinas, la proliferación celular y la expresión de muchas moléculas de señalización intermedias.

Estos hallazgos sugieren que la MSTN puede desempeñar un papel elementary al influir en los procesos de diferenciación remaining en los folículos emergentes..”

El descubrimiento de niveles aberrantes de MSTN en enfermedades uterinas, placentarias y ováricas indica su función reguladora clave en la maduración de los ovocitos. Además, la administración de MSTN está asociada con múltiples efectos indeseables, incluida la desregulación metabólica y la pérdida de masa muscular.

Se necesita mucho más trabajo para entender cómo funciona MSTN; sin embargo, estas observaciones pueden conducir al desarrollo de enfoques de tratamiento mejores y/o novedosos en salud reproductiva.

Referencia de la revista:

  • Wang, S., Colmillo, L., Cong, L., et al. (202). Miostatina: un papel multifuncional en la reproducción y fertilidad femenina humana: una breve revisión. Biología Reproductiva y Endocrinología. doi:10.1186/s12958-022-00969-4.

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