El estudio de caso de Zenocutuzumab muestra actividad en el cáncer de mama NRG1+

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Las terapias dirigidas han proporcionado más terapias para subconjuntos de cáncer en constante crecimiento, con el objetivo de ofrecer una terapia personalizada que se adapte a cada anomalía molecular particular person. En este esfuerzo, NRG1 Las fusiones de genes representan un nuevo objetivo prometedor en esta búsqueda, con varios agentes en proceso de desarrollo.

Los hallazgos de uno de esos agentes, zenocutuzumab (MCLA-128), se presentaron recientemente en la reunión anual de ASCO de 20221 y en un estudio de caso publicado el 18 de agosto de 2022 en la revista Medicina de Precisión JCO.2 «El caso de nuestra paciente con cáncer de mama metastásico enfatiza la importancia del perfil molecular para detectar alteraciones genéticas diana y ampliar las opciones de tratamiento», afirman los autores del Medicina de Precisión JCO papel escribió.

La paciente del informe de caso period una mujer de 58 años que recibió un diagnóstico inicial de carcinoma ductal no mucinoso infiltrante bifocal grado 2 en estadio IIIA en abril de 2013. Durante el curso de su enfermedad, la paciente recibió terapias endocrinas, un CDK4 inhibidor de /6, quimioterapia y bevacizumab (Avastin), con respuestas de corta duración a cada curso de terapia. En marzo de 2018 recibió la combinación de palbociclib (Ibrance) y fulvestrant (Faslodex), con mejor respuesta de enfermedad estable. En marzo de 2019, se observó progresión en el hígado y se inició capecitabina, observándose una respuesta metabólica parcial; sin embargo, se informaron metástasis hepáticas y óseas en enero de 2020.

La prueba Oncofocus reveló una fusión génica entre el exón 6 de NRG1 y el exón 5 de SLC3A2, que se confirmó en su progresión con capecitabina. Las pruebas genéticas no detectaron ninguna otra mutación procesable y, posteriormente, el paciente se inscribió en un programa de acceso temprano para recibir zenocutuzumab, que se administró por vía intravenosa a 750 mg una vez cada 2 semanas. Se administró premedicación de antipiréticos, antihistamínicos y corticosteroides antes de cada infusión de 2 horas.

Después de los primeros 2 ciclos de tratamiento, la paciente experimentó una respuesta metabólica completa mediante exploración PET en 4 de sus lesiones hepáticas, que variaron en tamaño de SUVmáx de 5,6 a 15,7 al inicio del estudio. Además, se observó una respuesta metabólica parcial en las metástasis óseas. Según los criterios RECIST v1.1, se observó una reducción del tamaño del 35 % en las lesiones diana, lo que indica una respuesta parcial. Estas respuestas continuaron 21 meses después del tratamiento. Además, zenocutuzumab fue bien tolerado, y los únicos eventos adversos fueron náuseas de grado 1, que fue intermitente y se manejó bien con metoclopramida, y diarrea de grado 1 intermitente, que se manejó con loperamida.

«Este caso respalda la evidencia emergente de que las fusiones NRG1 son mutaciones conductoras objetivo en el cáncer de mama metastásico y que las fusiones NRG1 merecen ser añadidas al panel de detección de alteraciones oncogénicas procesables en esta población de pacientes», señalaron los autores. «Este caso destaca el valor de la secuenciación dirigida para la medicina de precisión del cáncer y demuestra que la inhibición de la señalización de HER2/HER3 con zenocutuzumab es eficaz para tratar el cáncer de mama metastásico ER positivo y HER2 negativo que alberga una fusión NRG1, lo que respalda la aplicación de zenocutuzumab en un contexto terapéutico agnóstico de tejido».

Las fusiones del gen NRG1 ocurren en el 0,2% de los diagnósticos de cáncer y es un miembro de la familia de receptores EGF, con proliferación de células malignas causada comúnmente por la unión a HER3 y la posterior activación de HER2. NRG1 es más común en cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y KRAS adenocarcinoma de páncreas de tipo salvaje (PDAC), pero también ocurre en 0.04% a 0.7% de los diagnósticos de cáncer de mama.

Hubo 110 pacientes inscritos en el estudio de fase 1/2 presentado en la reunión anual de ASCO, y 83 cumplieron con los criterios para el análisis primario. Los tipos de tumores más comunes fueron NSCLC (57 %) y PDAC (23 %). Otras histologías tratadas incluyeron cáncer de mama (8 %), colangiocarcinoma (4 %), cáncer colorrectal (4 %), sarcoma de tejido blando endometrial, carcinoma neuroendocrino pancreático, carcinoma de células renales y cáncer de origen primario desconocido (5 %).

La tasa de respuesta normal (ORR) según los criterios RECIST en el estudio fue del 34 % según la evaluación del investigador en todos los tipos de tumores (IC del 95 %, 24 % -46 %). En aquellos específicamente con PDAC, la ORR fue del 42 % (95 % IC, 20 % -67 %) y en pacientes con NSCLC la ORR fue del 35 % (95 % IC, 21 % -50 %). Se observó reducción del tumor de cualquier nivel en el 70 % de los pacientes del estudio, y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,8 meses. La mediana de duración de la respuesta fue de 9,1 meses, y el 24 % de los pacientes continuaron con el tratamiento en el momento del corte.

«En la reunión anual de ASCO de 2022, proporcionamos una actualización sobre nuestro principal anticuerpo biespecífico, zenocutuzumab, que demostró una gran eficacia en múltiples tipos de tumores, una duración de la respuesta clínicamente significativa y un perfil de seguridad muy bien tolerado», dijo Bill Lundberg, MD, presidente , director ejecutivo de Merus, la compañía que desarrolla el agente NRG1, dijo en un comunicado a principios de agosto: «Seguimos creyendo que zenocutuzumab tiene el potencial de ser el primero y el mejor en su clase para los pacientes con cáncer de fusión NRG1».

Actualmente, un ensayo elementary de fase 2 está reclutando pacientes con tumores sólidos que albergan un NRG1 fusión (NCT02912949). Según Merus, el ensayo, que lleva la etiqueta eNRGy, está diseñado para respaldar una solicitud de licencia biológica para zenocutuzumab, según los comentarios recibidos de la FDA en 2021. El estudio planea inscribir a 250 pacientes y la fecha estimada de finalización primaria es el 31 de diciembre. 2022. El punto remaining primario del estudio es ORR.

Referencias

  1. Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Eficacia y seguridad de zenocutuzumab, un anticuerpo biespecífico HER2 x HER3, en cánceres avanzados de fusión NRG1 (NRG1+). J Clin Oncol. 2022;40(suplemento 16):105. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.105
  2. Fontana E, Torga G, Fostea R, et al. Regresión tumoral sostenida con zenocutuzumab, un anticuerpo biespecífico dirigido a la señalización del receptor 2 del issue de crecimiento epidérmico humano/receptor 3 del issue de crecimiento epidérmico humano, en el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno y para la fusión NRG1 después de la progresión con un inhibidor de la cinasa 4/6 dependiente de ciclina. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100446. doi: 10.1200/PO.21.00446.

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