El cáncer de mama se propaga más agresivamente durante el sueño

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Más que un easy temporizador biológico de 24 horas que nos adormece por la noche y nos despierta por la mañana, el reloj maestro incorporado en el cerebro humano también controla el flujo y reflujo diario de hormonas, regula la temperatura corporal, indica el hambre y programa la digestión. entre cientos de funciones fisiológicas. Ahora, un nuevo estudio de pacientes con cáncer de mama revela que las células cancerosas aprovechan estos ciclos hormonales para propagarse mientras el paciente duerme.

Los cánceres se propagan a nuevas ubicaciones cuando las células se desprenden del tumor authentic y viajan a tejidos lejanos a través de los sistemas sanguíneo o linfático después de escapar a través de las paredes de los vasos sanguíneos. Esta propagación o “metástasis” causa la mayoría de las muertes por cáncer. Los científicos solían pensar que estas células tumorales de circulación libre, o CTC, se eliminan continuamente a lo largo del día en el torrente sanguíneo. Pero un nuevo estudio muestra que en pacientes con cáncer de mama, la mayoría de las CTC se liberan durante la última fase del sueño, justo antes del amanecer, en lugar de durante las horas activas del día.

“Cuando el paciente está dormido, el tumor se despierta”, cube Nicola Aceto, oncólogo molecular del Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH) en Zúrich, Suiza, quien dirigió el estudio.

La nueva investigación proporciona información sobre los mecanismos biológicos que permiten que el cáncer se propague y una observación invaluable que los médicos pueden usar para rastrear el crecimiento del cáncer y la metástasis al tomar muestras de sangre en horarios precisos.

“Demostramos claramente que el momento de una biopsia es muy crítico para un mejor diagnóstico”, cube Zoi Diamantopoulou, bióloga de células de cáncer en el laboratorio de Aceto y autora principal del estudio.

Los científicos aclararon que el estudio no muestra que los cánceres sean causados ​​por dormir o descansar. Lo que muestra es que una vez que se ha establecido un cáncer, su progresión se ve afectada por el sueño y los cambios hormonales relacionados. “Para los pacientes que ya tienen cáncer, el sueño constante es vital para asegurar que el resto de su cuerpo sea lo suficientemente fuerte para soportar el tratamiento y combatir la enfermedad”, cube Harrison Ball, estudiante de posgrado de la Universidad de Michigan, quien fue invitado a escribir un comentario sobre el estudio de Aceto.

El sueño promueve un sistema inmunológico fuerte que es bueno para proteger contra el cáncer. “Nuestro sistema inmunológico está en su mejor momento cuando descansamos lo suficiente”, cube Sunitha Nagrath, ingeniera química de la Universidad de Michigan Ann Arbor, que desarrolla herramientas para aislar y estudiar células raras de pacientes con cáncer. “El cáncer podría propagarse agresivamente [during the night]pero el cuerpo puede defenderse si tenemos un gran sistema inmunológico”.

Las conclusiones del estudio llenan un vacío crítico en el conocimiento de la biología del cáncer, «especialmente al descubrir que las CTC tienden a ser más numerosas y más agresivas durante la noche», cube Francis Lévi, oncólogo médico de la Universidad Paris-Saclay de Francia, que ha pasado los últimos tres décadas explorando cómo los ritmos circadianos influyen en la salud y la enfermedad. Las propias contribuciones de Lévi incluyen mostrar que la toxicidad y los efectos secundarios de ciertos medicamentos contra el cáncer podrían reducirse alterando el momento en que se administran, un campo que ahora se conoce como cronoterapia, y estableciendo que estos tiempos difieren para hombres y mujeres.

«Esto aún llevará décadas y probablemente ensayos clínicos prospectivos para que los médicos se den cuenta de que la hora del día tiene importancia», cube Christoph Scheiermann, inmunólogo de la Universidad de Ginebra en Suiza. Pero según este estudio, tomar muestras de sangre en los momentos adecuados puede tener una importancia diagnóstica inmediata, cree Scheiermann.

Ritmos circadianos de inmunidad y cáncer.

Los científicos han estado estudiando los ritmos biológicos día-noche, o cronobiología, desde el siglo XVIII. El astrónomo francés Jean Jacques d’Ortous de Mairan mostró por primera vez en 1729 que las hojas de la planta que no me toca continuaban abriéndose y cerrándose durante el ciclo día-noche de 24 horas, incluso cuando estaban sumergidas en una oscuridad permanente, lo que sugiere que la planta tenía un reloj inside que le permitía llevar la cuenta del tiempo. Relojes biológicos similares funcionan bajo las señales de la luz photo voltaic en todos los vertebrados, plantas, hongos y bacterias, manteniéndolos sincronizados con su entorno. Esto explica por qué algunos animales, incluidos los gatos, son nocturnos y algunas algas aumentan su bioluminiscencia después de la puesta del sol.

Un reloj maestro en el cerebro humano no es una concept abstracta. El reloj es una colección de aproximadamente 20,000 neuronas de «células de reloj» ubicadas en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo anterior que regula un ciclo de 24 horas de cambios fisiológicos y de comportamiento llamados ritmos circadianos (del latín alrededor de diem, “alrededor de un día”). Este haz de neuronas recibe señales de luz de la retina y orquesta el tictac de los osciladores esclavos en otras regiones y órganos del cerebro, incluidos el hígado y los riñones, activando y desactivando una multitud de genes. En 2017, Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young recibieron el Premio Nobel por el descubrimiento de genes críticos que impulsan los engranajes de este reloj interno. En los seres humanos, al menos el 30 por ciento de todos los genes que producen proteínas muestran actividad cíclica en varios órganos, un número que probablemente aumente con una mejor crónica de las actividades de los genes.

Si bien la mayoría de los genes en las células sanas son más activos durante las primeras horas de la mañana y las últimas horas de la tarde, otros alcanzan su punto máximo al anochecer, durante el sueño, cuando no se ingiere ningún alimento. “Normalmente, este [synchronisation] se realiza a través de la liberación de varias moléculas de señalización, como hormonas, que circulan por todo el cuerpo”, cube Ball.

En los humanos, cuando los niveles de luz bajan, las neuronas del reloj circadiano secretan la hormona del sueño melatonina. Los genes que producen otras hormonas, como la leptina que induce el hambre, que coordina el apetito y el cortisol que responde al estrés, que nos despierta por la mañana y combate las enfermedades, también responden a los ciclos de luz y oscuridad.

Cuando la actividad humana entra en conflicto con el ciclo día-noche de 24 horas, como en el caso de los trabajadores por turnos que están activos cuando está oscuro y duermen cuando hay luz, el desajuste circadiano aumenta el riesgo de desarrollar cáncer. Las azafatas de vuelo y las enfermeras tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer cáncer de mama, posiblemente debido a la alteración de los ritmos circadianos. En estudios de laboratorio, los ratones también muestran un mayor riesgo de desarrollar tumores mamarios en condiciones simuladas de trabajo por turnos. Es por eso que la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer considera que los turnos de trabajo en horarios irregulares, como los de las azafatas de vuelo y las enfermeras nocturnas, son “probablemente cancerígenos”.

Los riesgos del trabajo por turnos se extienden más allá del cáncer de mama hasta el cáncer de próstata y las enfermedades cardiovasculares y varias otras enfermedades crónicas. Esta población también tiene una mayor probabilidad de desarrollar infecciones, cube Lévi.

Si bien no está claro por qué las alteraciones frecuentes en los ciclos de sueño y vigilia se asocian con un mayor riesgo de cáncer, los estudios sugieren que la inmunosupresión, la inflamación crónica o el aumento de la proliferación celular podrían ser los culpables.

“Las células inmunitarias también tienen un reloj circadiano, y su función muestra fluctuaciones diarias”, cube Kazuhiro Yagita, physician en medicina interna de la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto, Japón.

Los niveles de glóbulos blancos circulantes, que ayudan al cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades, alcanzan su punto máximo durante la fase de descanso: la noche para los humanos y el día para los ratones. La desalineación entre el ciclo ambiental y los relojes circadianos internos causa estragos metabólicos en las células, lo que las lleva a funcionar mal, cube Yagita. Por otro lado, “dormir es muy bueno para proteger o reducir el riesgo de cánceres”.

Pero una vez que las células se vuelven cancerosas, se liberan de los ritmos circadianos. “Las células cancerosas y los tumores normalmente no exhiben estas oscilaciones que se ven en los tejidos sanos”, cube Scheiermann. “No sabrían qué hora es”.

Es por eso que sorprende a los científicos que las hormonas clave del ritmo circadiano, como la melatonina y la testosterona, afectaran directamente la dinámica de la generación de CTC en el estudio de Zurich.

Investigación nocturna

Cuando los científicos notaron discrepancias en la cantidad de células cancerosas detectadas en muestras de sangre recolectadas en diferentes momentos de pacientes con cáncer, se sintieron motivados para investigar más a fondo, cube Aceto.

“Descubrimos que la liberación de CTC no era constante durante el día, sino que aumentaba y disminuía”, cube Diamantopoulou. “Nos emocionó seguir buscando cómo se regula la liberación de CTC”. Los científicos sospecharon que hormonas como la melatonina, que gobierna el sueño; y los corticoides, que equilibran la respuesta al estrés, el flujo de energía, la temperatura corporal, el equilibrio hídrico, entre otros procesos esenciales, podrían ser las señales que impulsan la eliminación de células cancerosas. Estas hormonas son reguladores conocidos de los ritmos circadianos y ambas alcanzan niveles máximos en la sangre entre las 3 am y las 4:30 am, por lo que Diamantopoulou recolectó sangre de 30 pacientes hospitalizados con cáncer de mama, una vez a las 4 am y nuevamente a las 10 am fue un poco más tarde o un poco antes; habría sido más conveniente y más fácil analizar las muestras”, cube.

Diamantopoulou descubrió que casi el 80 por ciento de las CTC se detectaron en las muestras de sangre recolectadas a las 4 am, cuando los pacientes estaban descansando. Para comprender mejor sus resultados, los científicos replicaron sus hallazgos en ratones con cáncer inducido experimentalmente. Dado que los ratones son nocturnos, sus niveles de CTC aumentaron hasta 88 veces más durante el día cuando los animales descansaban, en comparación con las noches cuando estaban activos. La interrupción del ciclo de sueño y vigilia de los ratones disminuyó las células cancerosas en la sangre.

Durante la fase de reposo, las células cancerosas que se liberaron se dividieron más rápidamente que las células sanas. Estas células también tenían más probabilidades de convertirse en nuevos tumores, lo que sugiere que las CTC que se desprenden durante el sueño eran de alguna manera mejores en la metástasis.

“Es probable que estas células tumorales circulantes se eliminen y luego sean absorbidas de manera aguda por otro tejido, así que para mí, esa es la parte más emocionante. [of the study]”, cube Scheiermann.

«Es sorprendente que no solo la cantidad de células fuera diferente, sino que los CTC de la fase de reposo fueran más agresivos en comparación con los CTC solo unas horas después», cube Nagrath.

Si bien la melatonina aumentó la producción de CTC y el crecimiento tumoral, un compuesto químico que bloquea la melatonina podría revertir los efectos. La insulina, por otro lado, promovió la proliferación de células tumorales. Esto sugiere que las células cancerosas aún responden a algunas de las señales del ciclo día-noche y el ritmo circadiano.

“Tiene mucho sentido que las células cancerosas circulantes tuvieran más probabilidades de crecer y dividirse mientras descansan, un patrón que también coincide con las células no cancerosas”, cube Ball. Esta mayor proliferación también hace que estas células sean más «agresivas», es decir, más propensas a propagarse y formar tumores secundarios. Los resultados de este estudio pueden conducir a nuevas formas de tomar biopsias de cáncer, pero también abordar si los tratamientos deben administrarse en diferentes momentos durante el día.

Si bien la concept de programar la dosis de un medicamento para que coincida con el ritmo circadiano de un paciente a través de la cronoterapia aún está en pañales, la investigación de Lévi muestra que tener en cuenta el reloj circadiano puede influir en la eficacia y la tolerancia de docenas de medicamentos contra el cáncer. Otros ensayos han insinuado que los cánceres de mama, ovario y pulmón podrían beneficiarse de la cronoterapia.

“Encontramos diferencias importantes, de hasta cinco veces, en las toxicidades y casi el doble de la eficacia del mismo régimen de quimioterapia, cuando se administró en infusión cronomodulada en comparación con una tasa constante”, cube Lévi. Un ensayo de cáncer colorrectal que dirigió Lévi sugiere que programar dosis que coincidan con los ritmos circadianos podría incluso tener beneficios específicos para el sexo de hombres y mujeres.

Lévi cube que los hallazgos de Aceto sientan una base importante, pero hay más por hacer. “Este estudio solo probó dos puntos de tiempo, lo cual no es suficiente”, cube Lévi. También puede haber variaciones en los ritmos circadianos entre los pacientes, como se vio en los ratones estudiados. “Los pacientes pueden tener diferentes cronotipos”, añade, como los madrugadores frente a los noctámbulos. La naturaleza del tumor y la quimioterapia también pueden alterar los ritmos circadianos de los pacientes.

¿Que sigue? Nagrath cube: «Uno debe verificar si estas observaciones son ciertas para todos los cánceres o solo para los cánceres sensibles a las hormonas». [such as breast cancer].”

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