ALRN-6924 detiene el desarrollo en NSCLC con mutación P53 y avanza en el cáncer de mama con mutación P53

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El fabricante de medicamentos Aileron planea detener más inscripciones en un ensayo de fase 1b (NCT04022876) después de que el agente quimioprotector ALRN-6924 no alcanzara su criterio principal de valoración compuesto para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación p53.

El fabricante de medicamentos Aileron planea detener más inscripciones en un ensayo de fase 1b (NCT04022876) después de que el agente quimioprotector ALRN-6924 no alcanzó su punto ultimate primario compuesto para pacientes con enfermedad avanzada. p53-cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante (NSCLC).1

El tratamiento con ALRN-6924 permitió que aquellos que recibieron carboplatino de primera línea más pemetrexed (Alimta) con o sin inhibidores de puntos de management continuaran con el tratamiento por más tiempo. Sin embargo, el fármaco no redujo la tasa de efectos adversos de grado 3 o mayores en comparación con el placebo.

“Seguimos apasionados por el avance de ALRN-6924 para pacientes con p53-cáncer mutado, y estos hallazgos provisionales de NSCLC han ayudado significativamente a aclarar nuestro camino de desarrollo hacia ese objetivo”, dijo Manuel Aivado, MD, PhD, presidente y director ejecutivo de Aileron, en un comunicado de prensa.

El análisis intermedio consistió en los primeros 20 pacientes asignados al azar a 0,3 mg/kg de ALRN-6924 más carboplatino/pemetrexed (n = 11) o placebo más carboplatino/pemetrexed (n = 9). Los pacientes tratados con ALRN-6924 completaron el 93 % de los primeros 4 ciclos de carboplatino/pemetrexed administrados frente al 78 % con placebo.

El porcentaje de pacientes que completaron 6 ciclos de tratamiento fue del 79 % con ALRN-6924 frente al 57 % con placebo. La supervivencia libre de progresión fue de 4,6 meses y 3,2 meses, respectivamente.

El criterio principal de valoración compuesto consistió en la proporción de ciclos de tratamiento sin neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o superior; transfusiones de sangre y el uso de factores de crecimiento, así como reducciones de dosis o retrasos en la dosis dentro de los primeros 4 ciclos de tratamiento. Los pacientes tratados con ALRN-6924 demostraron que el 56 % de los ciclos estaban libres de estas toxicidades hematológicas de grado 3 o mayores y eventos relacionados frente al 50 % con placebo.

“Nos alienta mucho el hallazgo de que los pacientes tratados con ALRN-6924 pudieron completar más ciclos de quimioterapia en el ensayo NSCLC, pero desafortunadamente también parece que esto puede haber funcionado en nuestra contra dada la naturaleza del criterio de valoración primario compuesto exploratorio, dijo Aivado. “Cuantos más ciclos completaban los pacientes, más oportunidades tenían de experimentar toxicidades. Esto introdujo un desequilibrio de toxicidades entre los brazos activo y de placebo y puede haber resultado en un sesgo contra ALRN-6924 en el criterio principal de valoración compuesto».

ALRN-6924 es un inhibidor dual MDM2/MDMX de primera clase diseñado para activar p53, lo que conduce a la regulación al alza de p21, un conocido inhibidor del ciclo de replicación celular. ALRN-6924 es el único agente quimioprotector impulsado por biomarcadores informado en desarrollo clínico.

“Al detener el ensayo NSCLC, planeamos concentrar completamente nuestros recursos en nuestro ensayo de cáncer de mama de fase 1b para continuar nuestro desarrollo de ALRN-6924 para proteger p53-pacientes con cáncer mutado por los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia”, agregó Aivado.

Con base en los hallazgos del análisis intermedio, la compañía decidió revisar el criterio principal de valoración del ensayo de cáncer de mama de fase 1b en curso a la duración de la neutropenia grave en el ciclo 1. La compañía también cambió el régimen de quimioterapia a la administración simultánea de doxorrubicina más ciclofosfamida y docetaxel. Además, la compañía planea ajustar la estrategia de dosificación para el ensayo y detendrá más inscripciones en las cohortes de dosis en curso de 0,3 mg/kg y 0,6 mg/kg.

“La quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama se asocia con neutropenia severa frecuente en el ciclo 1, y creemos que esto ofrece un punto final bien establecido que se ha utilizado para asegurar la aprobación de la FDA de múltiples medicamentos de atención de apoyo. Este criterio de valoración también evita cualquier posible desequilibrio en el número de ciclos completados con ALRN-6924 frente al placebo. El ensayo de cáncer de mama también nos brinda la capacidad de evaluar la protección contra la alopecia, que ocurre en más del 90 % de las pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia neoadyuvante en comparación con menos del 10 % de las pacientes que reciben carboplatino/pemetrexed”, concluyó Aivado.

Referencia

  1. Aileron Therapeutics anuncia datos provisionales del ensayo de quimioprotección de fase 1b de ALRN-6924 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación p53 y confirma la ruta de desarrollo para ALRN-6924 centrada en el cáncer de mama con mutación p53. Comunicado de prensa. 29 de junio de 2022. Consultado el 1 de julio de 2022. https://bit.ly/3yAmjE1

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